Terapia de oxígeno hiperbárico para la regeneración renal en la nefropatía diabética

Antecedentes científicos

Enfermedad renal diabética (DKD):

Los riñones, que son un objetivo importante para el daño inducido por la diabetes, contribuyen mucho a esta carga. La nefropatía diabética (ND) es la causa más común de enfermedad renal terminal en todo el mundo, asociada con una mayor morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes.

La patogénesis de la DKD está relativamente establecida; sin embargo, se han logrado menos avances en el esfuerzo por curar el riñón diabético. Las terapias actuales tenían como objetivo controlar los niveles de glucosa en sangre y la presión arterial y, en particular, la inhibición de la RAS para prevenir el desarrollo de albuminuria y la progresión de la DKD. Muchas terapias nuevas que surgieron recientemente han ofrecido cierto potencial, pero ninguna de ellas ha demostrado un efecto sobre la progresión renal.

Mientras que TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF y otros han estado en el foco de los ensayos, y los fármacos que controlan cada uno de estos mediadores se ofrecieron como el fármaco que "hará el cambio", es probable que estos mediadores no sean el insulto clave.

El oxígeno y el riñón

Los riñones constituyen solo el 1% del peso corporal, pero consumen más del 10% de su consumo total de oxígeno. El ochenta por ciento del oxígeno es consumido por la Na/K ATPasa en el túbulo proximal.

Para la mayoría de los órganos, la tensión de oxígeno en los tejidos está determinada por el equilibrio entre el flujo sanguíneo y el consumo de oxígeno en los tejidos. Sin embargo, los riñones no entran en un cálculo tan simple, porque el riñón recibe sangre para regular el volumen y la composición de la sangre, no para su propio beneficio.

El aumento del flujo sanguíneo renal aumenta la tasa de filtración glomerular, que a su vez debe aumentar la tasa de reabsorción de sodio, aumentando el consumo de oxígeno tisular. La incapacidad de aumentar la entrega sin aumentar la demanda puede causar hipoxia crónica. Y, de hecho, estudios recientes que utilizan DW MRI y BOLD MRI han demostrado hipoxia del parénquima renal de pacientes con CKD con o sin diabetes.

La hipoxia crónica es una de las principales agresiones clave que afectan al riñón diabético, ya que la hiperglucemia y la hiperfiltración desencadenan un círculo vicioso entre el aumento del suministro de oxígeno y el aumento del consumo de oxígeno, lo que conduce a una mayor necesidad de suministro de oxígeno. La pseudohipoxia también existe debido al consumo de oxígeno mitocondrial inducido por hiperglucemia. La hipoxia/pseudohipoxia contribuye a la inducción de TGF Beta1, MAPK, que tienen un papel importante en estos mecanismos patológicos.

La disociación entre la demanda y el suministro solo se puede lograr aumentando el suministro de oxígeno mediante la oxigenoterapia hiperbárica.

Terapia de oxígeno hiperbárico (TOHB)

La oxigenoterapia hiperbárica (TOHB) incluye la inhalación de oxígeno al 100 % a presiones superiores a 1 atmósfera absoluta (ATA) para aumentar la cantidad de oxígeno disuelto en los tejidos corporales. Durante el tratamiento con TOHB, la tensión arterial de O2 normalmente supera los 2000 mmHg y se producen niveles de 200-400 mmHg en los tejidos.

Como explicaron en detalle Efrati y Ben-Jacob, los diversos y poderosos mecanismos de reparación innatos activados por HBOT están asociados tanto con el nivel elevado de oxígeno disuelto como con la presión elevada.

La oxigenoterapia hiperbárica se ha utilizado durante años para el tratamiento de las úlceras diabéticas isquémicas. El fuerte aumento de la oxigenación de los tejidos permite la angiogénesis y la regeneración.

Los mismos efectos sobre las lesiones isquémicas cerebrales se han estudiado exhaustivamente, lo que revela una perfusión y una función mejoradas después de un curso de tratamiento con HBO.

Respirar oxígeno en condiciones hiperbáricas eleva significativamente la presión parcial de oxígeno disuelto capilar, lo que permite una difusión pasiva máxima de oxígeno desde el capilar hasta la mitocondria en todos los tejidos.

El oxígeno hiperbárico regula al alza la expresión del factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1a). Probablemente a través de la sensación de disminución relativa de hiperoxia a normoxia, que podría percibirse como hipoxia relativa. HIF-1a aumenta la actividad transcripcional de VEGF y la estabilidad de su ARNm, mejora la permeabilidad vascular y elimina el edema.

TOHB y células madre:

HBOT induce la movilización de células madre de la médula ósea. El número de células madre circulantes aumenta de 3 a 8 veces en comparación con el nivel de pretratamiento. Las células madre movilizadas tienen concentraciones más altas de una variedad de proteínas reguladoras, como factores inducibles por hipoxia, que en el modelo murino presentan una neovascularización mejorada.

Los estudios han demostrado que las células madre movilizadas por TOHB se alojan en los tejidos que han sufrido daños y señalan la necesidad de regeneración, como en el caso de las úlceras crónicas diabéticas o las lesiones relacionadas con la radiación.

TOHB y los riñones:

El efecto de HBO en el riñón diabético nunca se ha estudiado en humanos. Sin embargo, pocos estudios han analizado su efecto en modelos animales de diabetes. La oxigenoterapia hiperbárica (TOHB) suprime los biomarcadores de estrés celular y lesión renal en ratones diabéticos. Y se encontró que el tratamiento era seguro para la función renal en otro estudio con ratas.

El objetivo del presente estudio es evaluar el efecto de HBO en una amplia gama de funciones y marcadores renales en pacientes con nefropatía diabética.

Métodos

El estudio es un ensayo controlado prospectivo realizado en el instituto hiperbárico Segol y la unidad de investigación del Centro Médico Assaf-Harofeh. Todos los pacientes firmarán un consentimiento informado por escrito. El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional de Assaf-Harofeh.

Después de firmar un formulario de consentimiento informado, se invita a los pacientes a una evaluación inicial. Se realizarán análisis de orina, sangre, análisis de ondas de pulso y fMRI al inicio del estudio, después del período de seguimiento y después de que finalice el período de tratamiento, después de lo cual los pacientes serán asignados aleatoriamente a seguimiento o tratamiento con TOHB. El análisis mencionado anteriormente se repetirá al final del primer período, y luego los pacientes pasarán a TOHB o al seguimiento. Se practicará el siguiente protocolo TOHB: 60 sesiones diarias, 5 días/semana, 120 minutos cada una, 100% oxígeno a 2ATA.