Hyperbare zuurstoftherapie voor nierregeneratie bij diabetische nefropathie

Wetenschappelijke achtergrond

Diabetische nierziekte (DKD):

De nieren, die een belangrijk doelwit zijn voor door diabetes veroorzaakte schade, dragen in hoge mate bij aan deze belasting. Diabetische nefropathie (DN) is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van eindstadium nierziekte, geassocieerd met verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes.

De pathogenese van DKD is relatief ingeburgerd, maar er is minder vooruitgang geboekt in de poging om de diabetische nier te genezen. De huidige therapieën waren gericht op het beheersen van de bloedglucosespiegels en bloeddruk, en in het bijzonder op remming van de RAS om de ontwikkeling van albuminurie en progressie van DKD te voorkomen. Veel nieuwe therapieën die de laatste tijd opkomen, hebben enig potentieel geboden, maar geen van hen had een bewezen effect op de nierprogressie.

Terwijl TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF en anderen in de focus van proeven hebben gestaan, en medicijnen die elk van deze bemiddelaars beheersen werden aangeboden als het medicijn dat "de verandering zal maken", zijn deze bemiddelaars waarschijnlijk niet de belangrijkste belediging.

Zuurstof en de nier

De nieren maken slechts 1% van het lichaamsgewicht uit, maar verbruiken meer dan 10% van het totale zuurstofverbruik. Tachtig procent van de zuurstof wordt verbruikt door de Na/K ATPase in de proximale tubulus.

Voor de meeste organen wordt de weefselzuurstofspanning bepaald door de balans tussen de bloedstroom en het weefselzuurstofverbruik. De nieren vallen echter niet onder zo'n simpele rekensom, want de nier krijgt bloed om het bloedvolume en de bloedsamenstelling te reguleren, niet in hun eigen voordeel.

Verhoogde renale bloedstroom verhoogt de glomerulaire filtratiesnelheid, die op zijn beurt de snelheid van natriumreabsorptie moet verhogen, waardoor het weefselzuurstofverbruik toeneemt. Het onvermogen om de levering te verhogen zonder de vraag te verhogen, kan chronische hypoxie veroorzaken. En inderdaad hebben recente studies met DW MRI en BOLD MRI nierparenchymale hypoxie aangetoond bij CKD-patiënten met of zonder diabetes.

Chronische hypoxie is een van de belangrijkste beledigingen die de diabetische nier aantasten, aangezien hyperglykemie en hyperfiltratie een vicieuze cirkel veroorzaken tussen toenemende zuurstoftoevoer en toenemende zuurstofconsumptie, wat leidt tot meer behoefte aan zuurstoftoevoer. Pseudohypoxie bestaat ook als gevolg van door hyperglykemie geïnduceerd mitochondriaal zuurstofverbruik. Hypoxie/pseudohypoxie draagt ​​bij aan de inductie van TGF Beta1, MAPK, die een belangrijke rol spelen in deze pathologische mechanismen.

Dissociatie tussen vraag en levering kan alleen worden bereikt door de zuurstoftoevoer te verhogen met behulp van hyperbare zuurstoftherapie.

Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT)

Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) omvat de inademing van 100% zuurstof bij een druk van meer dan 1 atmosfeer absoluut (ATA) om de hoeveelheid zuurstof die in de lichaamsweefsels is opgelost te vergroten. Tijdens de HBOT-behandeling overschrijdt de arteriële O2-spanning doorgaans de 2000 mmHg en komen niveaus van 200-400 mmHg voor in weefsels.

Zoals in detail uitgelegd door Efrati en Ben-Jacob, zijn de diverse en krachtige aangeboren herstelmechanismen die door HBOT worden geactiveerd, zowel geassocieerd met het verhoogde niveau van opgeloste zuurstof als met de verhoogde druk.

Hyperbare zuurstoftherapie wordt al jaren gebruikt voor de behandeling van ischemische diabetische ulcera. De sterke toename van weefseloxygenatie maakt angiogenese en regeneratie mogelijk.

Dezelfde effecten op ischemische laesies in de hersenen zijn uitgebreid bestudeerd, waarbij verbeterde perfusie en functie na een HBO-behandeling wordt bespot.

Zuurstof ademen onder hyperbare omstandigheden verhoogt de capillaire partiële druk van opgeloste zuurstof aanzienlijk, wat maximale passieve diffusie van zuurstof van het capillair naar de mitochondriën in alle weefsels mogelijk maakt.

Hyperbare zuurstof reguleert de expressie van hypoxie-induceerbare factor-1alpha (HIF-1a).waarschijnlijk via het gevoel van relatieve afname van hyperoxie naar normoxia, wat kan worden waargenomen als relatieve hypoxie. HIF-1a verhoogt de transcriptionele activiteit van VEGF en zijn mRNA-stabiliteit, verbetert de vasculaire permeabiliteit en elimineert oedeem.

HBOT en stamcellen:

HBOT induceert de mobilisatie van stamcellen uit het beenmerg. Het aantal circulerende stamcellen neemt tot 3-8 keer toe in vergelijking met het niveau van voor de behandeling. Gemobiliseerde stamcellen hebben hogere concentraties van een reeks regulerende eiwitten, zoals hypoxie-induceerbare factoren, die in het muizenmodel verbeterde neovascularisatie vertonen.

Studies hebben aangetoond dat stamcellen die door HBOT worden gemobiliseerd, zich nestelen in weefsels die schade hebben opgelopen en een signaal geven dat er behoefte is aan regeneratie, zoals in het geval van diabetische chronische zweren of stralingsgerelateerde verwondingen.

HBOT en de nieren:

Het effect van HBO op de diabetische nier is nooit bij mensen onderzocht. Er zijn echter maar weinig studies die het effect ervan hebben geanalyseerd in het model van diabetes bij dieren. Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) onderdrukt biomarkers van celstress en nierbeschadiging bij diabetische muizen. En de behandeling bleek veilig te zijn voor de nierfunctie in een ander onderzoek met ratten.

Het doel van de huidige studie is het evalueren van het effect van HBO op een breed scala aan nierfuncties en markers bij patiënten met diabetische nefropathie.

methoden

De studie is als een prospectieve, gecontroleerde studie uitgevoerd in het Segol hyperbare instituut en de onderzoeksafdeling van het Assaf-Harofeh Medical Center. Alle patiënten ondertekenen een schriftelijke geïnformeerde toestemming. Het protocol werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van Assaf-Harofeh.

Na ondertekening van een toestemmingsformulier worden patiënten uitgenodigd voor een basisevaluatie. Analyse van urine, bloed, polsgolfanalyse en fMRI zullen worden uitgevoerd bij baseline, na de follow-upperiode en nadat de behandelingsperiode is voltooid, waarna patiënten willekeurig worden toegewezen aan vervolgbehandeling of HBOT-behandeling. De hierboven vermelde analyse wordt aan het einde van de eerste periode herhaald, waarna patiënten worden overgezet naar HBOT of follow-up. Het volgende HBOT-protocol wordt toegepast: 60 dagelijkse sessies, 5 dagen/week, elk 120 minuten, 100% zuurstof bij 2ATA.