Ossigenoterapia iperbarica per la rigenerazione renale nella nefropatia diabetica

Background scientifico

Malattia renale diabetica (DKD):

I reni, che sono un bersaglio importante per i danni indotti dal diabete, contribuiscono molto a questo fardello. La nefropatia diabetica (DN) è la causa più comune di malattia renale allo stadio terminale in tutto il mondo, associata ad un aumento della morbilità e della mortalità nei pazienti con diabete.

La patogenesi della DKD è relativamente consolidata, tuttavia sono stati compiuti meno progressi nello sforzo di guarire il rene diabetico. Le attuali terapie miravano a controllare i livelli di glucosio nel sangue e la pressione sanguigna e, in particolare, l'inibizione della RAS al fine di prevenire lo sviluppo dell'albuminuria e la progressione della DKD. Molte nuove terapie emerse di recente hanno offerto alcune potenzialità, ma nessuna di esse ha dimostrato un effetto sulla progressione renale.

Mentre TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF e altri sono stati al centro degli studi e i farmaci che controllano ciascuno di questi mediatori sono stati offerti come il farmaco che "farà il cambiamento", questi mediatori probabilmente non sono l'insulto chiave.

Ossigeno e rene

I reni costituiscono solo l'1% del peso corporeo, ma consumano più del 10% del suo consumo totale di ossigeno. L'80% dell'ossigeno viene consumato dalla Na/K ATPasi nel tubulo prossimale.

Per la maggior parte degli organi la tensione di ossigeno nei tessuti è determinata dall'equilibrio tra il flusso sanguigno e il consumo di ossigeno nei tessuti. Tuttavia, i reni non rientrano in un calcolo così semplice, perché il rene riceve sangue per regolare il volume e la composizione del sangue, non a proprio vantaggio.

L'aumento del flusso sanguigno renale aumenta la velocità di filtrazione glomerulare, che a sua volta deve aumentare la velocità di riassorbimento del sodio, aumentando il consumo di ossigeno nei tessuti. L'incapacità di aumentare la consegna senza aumentare la domanda può causare ipossia cronica. E in effetti recenti studi che utilizzano DW MRI e BOLD MRI hanno dimostrato l'ipossia del parenchima renale di pazienti con CKD con o senza diabete.

L'ipossia cronica è uno dei principali insulti chiave che colpiscono il rene diabetico poiché l'iperglicemia e l'iperfiltrazione innescano un circolo vizioso tra l'aumento dell'apporto di ossigeno e l'aumento del consumo di ossigeno che porta a una maggiore necessità di apporto di ossigeno. La pseudoipossia esiste anche a causa del consumo di ossigeno mitocondriale indotto dall'iperglicemia. L'ipossia/pseudoipossia contribuisce all'induzione di TGF Beta1, MAPK, che hanno un ruolo importante in questi meccanismi patologici.

La dissociazione tra domanda e consegna può essere raggiunta solo aumentando l'erogazione di ossigeno utilizzando l'ossigenoterapia iperbarica.

Ossigenoterapia iperbarica (HBOT)

L'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) prevede l'inalazione di ossigeno al 100% a pressioni superiori a 1 atmosfera assoluta (ATA) al fine di aumentare la quantità di ossigeno disciolto nei tessuti corporei. Durante il trattamento HBOT, la tensione arteriosa di O2 supera tipicamente i 2000 mmHg e nei tessuti si verificano livelli di 200-400 mmHg.

Come spiegato in dettaglio da Efrati e Ben-Jacob, i diversi e potenti meccanismi di riparazione innati attivati ​​dall'HBOT sono associati sia all'elevato livello di ossigeno disciolto che all'elevata pressione.

L'ossigenoterapia iperbarica è utilizzata da anni per il trattamento delle ulcere diabetiche ischemiche. Il forte aumento dell'ossigenazione dei tessuti consente l'angiogenesi e la rigenerazione.

Gli stessi effetti sulle lesioni ischemiche cerebrali sono stati studiati in modo completo, denunciando il miglioramento della perfusione e della funzione dopo un ciclo di trattamento con HBO.

La respirazione di ossigeno in condizioni iperbariche eleva significativamente la pressione parziale dell'ossigeno disciolto capillare, il che consente la massima diffusione passiva dell'ossigeno dal capillare ai mitocondri in tutti i tessuti.

L'ossigeno iperbarico sovraregola l'espressione del fattore 1alfa inducibile dall'ipossia (HIF-1a). attraverso la sensazione di relativa diminuzione da iperossia a normossia, che potrebbe essere percepita come relativa ipossia. HIF-1a aumenta l'attività trascrizionale del VEGF e la sua stabilità dell'mRNA, migliora la permeabilità vascolare ed elimina l'edema.

HBOT e cellule staminali:

L'HBOT induce la mobilizzazione delle cellule staminali dal midollo osseo. Il numero di cellule staminali circolanti aumenta fino a 3-8 volte rispetto al livello di pretrattamento. Le cellule staminali mobilizzate hanno concentrazioni più elevate di una serie di proteine ​​​​regolatrici come i fattori inducibili dall'ipossia, che nel modello murino mostrano una migliore neovascolarizzazione.

Gli studi hanno dimostrato che le cellule staminali mobilizzate dall'HBOT si stabiliscono sui tessuti che hanno subito danni e segnalano la necessità di rigenerazione, come nel caso di ulcere croniche diabetiche o lesioni correlate alle radiazioni.

HBOT e i reni:

L'effetto dell'HBO sul rene diabetico non è mai stato studiato nell'uomo. Tuttavia pochi studi hanno analizzato il suo effetto nel modello di diabete animale. L'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) sopprime i biomarcatori dello stress cellulare e del danno renale nei topi diabetici. E il trattamento è risultato sicuro per la funzionalità renale in un altro studio sui ratti.

Lo scopo del presente studio è valutare l'effetto dell'HBO su un'ampia gamma di funzioni e marcatori renali in pazienti con nefropatia diabetica.

Metodi

Lo studio è uno studio prospettico controllato condotto nell'istituto iperbarico di Segol e nell'unità di ricerca dell'Assaf-Harofeh Medical Center. Tutti i pazienti firmeranno un consenso informato scritto. Il protocollo è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale di Assaf-Harofeh.

Dopo aver firmato un modulo di consenso informato, i pazienti sono invitati per la valutazione di base. L'analisi delle urine, del sangue, l'analisi delle onde del polso e la fMRI verranno eseguite al basale, dopo il periodo di follow-up e dopo il periodo di trattamento, dopodiché i pazienti verranno assegnati in modo casuale al follow-up o al trattamento HBOT. L'analisi sopra elencata verrà ripetuta entro la fine del primo periodo, quindi i pazienti passeranno all'HBOT o al follow-up. Verrà praticato il seguente protocollo HBOT: 60 sessioni giornaliere, 5 giorni/settimana, 120 minuti ciascuna, 100% di ossigeno a 2ATA.