Hyperbar oksygenterapi for nyregenerering ved diabetisk nefropati

Vitenskapelig bakgrunn

Diabetisk nyresykdom (DKD):

Nyrene, som er et viktig mål for diabetisk indusert skade, bidrar mye til denne belastningen. Diabetisk nefropati (DN) er den vanligste årsaken til sluttstadium nyresykdom over hele verden, assosiert med økt sykelighet og dødelighet hos pasienter med diabetes.

Patogenesen til DKD er relativt etablert, men mindre fremgang har imidlertid blitt oppnådd i arbeidet med å helbrede den diabetiske nyren. Nåværende terapier tok sikte på å kontrollere blodsukkernivåer og blodtrykk, og spesielt hemming av RAS for å forhindre utvikling av albuminuri og progresjon av DKD. Mange nye terapier som dukket opp i det siste har gitt et visst potensial, men likevel hadde ingen av dem påvist effekt på nyreprogresjonen.

Mens TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF og andre har stått i fokus for forsøk, og medikamenter som kontrollerer hver av disse mediatorene ble tilbudt som stoffet som vil "gjøre endringen", er disse mediatorene sannsynligvis ikke den viktigste fornærmelsen.

Oksygen og nyrene

Nyrene består av kun 1 % av kroppsvekten, men bruker mer enn 10 % av det totale oksygenforbruket. Åtti prosent av oksygenet blir konsumert av Na/K ATPase i den proksimale tubuli.

For de fleste organer bestemmes vevsoksygenspenning av balansen mellom blodstrømmen og vevets oksygenforbruk. Nyrene faller imidlertid ikke inn under en så enkel beregning, fordi nyren mottar blod for å regulere blodvolumet og sammensetningen, ikke til egen fordel.

Økt nyreblodstrøm øker den glomerulære filtrasjonshastigheten, som igjen må øke hastigheten på natriumreabsorpsjon, noe som øker oksygenforbruket i vevet. Manglende evne til å øke leveringen uten å øke etterspørselen kan forårsake kronisk hypoksi. Og faktisk nylige studier med DW MRI og BOLD MRI har vist renal parenkymal hypoksi hos CKD-pasienter med eller uten diabetes.

Kronisk hypoksi er en av de viktigste fornærmelsene som påvirker den diabetiske nyren ettersom hyperglykemi og hyperfiltrering utløser en ond sirkel mellom økende oksygentilførsel og økende oksygenforbruk som fører til mer behov for oksygentilførsel. Pseudohypoksi eksisterer også på grunn av hyperglykemi-indusert mitokondrielt oksygenforbruk. Hypoksi/pseudohypoksi bidrar til induksjon av TGF Beta1, MAPK, som har en viktig rolle i disse patologiske mekanismene.

Dissosiasjon mellom etterspørsel og levering kan bare oppnås ved å øke oksygentilførselen ved bruk av hyperbar oksygenbehandling.

Hyperbar oksygenbehandling (HBOT)

Hyperbar oksygenbehandling (HBOT) inkluderer inhalering av 100 % oksygen ved trykk over 1 atmosfære absolutt (ATA) for å øke mengden oksygen som er oppløst i kroppsvevet. Under HBOT-behandling overstiger den arterielle O2-spenningen typisk 2000 mmHg, og nivåer på 200-400 mmHg forekommer i vev.

Som forklart i detalj av Efrati og Ben-Jacob, er de mangfoldige og kraftige medfødte reparasjonsmekanismene aktivert av HBOT assosiert både med det forhøyede nivået av oppløst oksygen og det forhøyede trykket.

Hyperbar oksygenbehandling har blitt brukt i årevis for behandling av iskemiske diabetiske sår. Den kraftige økningen i oksygenering av vev muliggjør angiogenese og regenerering.

De samme effektene på iskemiske lesjoner i hjernen har blitt grundig studert, og utskjelt forbedret perfusjon og funksjon etter en HBO-behandling.

Å puste oksygen under hyperbare forhold øker partialtrykket i kapillæroppløst oksygen betydelig, noe som muliggjør maksimal passiv diffusjon av oksygen fra kapillæren til mitokondriene i alle vev.

Hyperbar oksygen oppregulerer uttrykket av hypoksi-induserbar-faktor-1alfa (HIF-1a). via følelse av relativ reduksjon fra hyperoksi til normoksi, som kan oppfattes som relativ hypoksi. HIF-1a øker transkripsjonsaktiviteten til VEGF og dets mRNA-stabilitet, forbedrer vaskulær permeabilitet og eliminerer ødem.

HBOT og stamceller:

HBOT induserer mobilisering av stamceller fra benmarg. Antallet sirkulerende stamceller øker opptil 3-8 ganger sammenlignet med forbehandlingsnivået. Mobiliserte stamceller har høyere konsentrasjoner av en rekke regulatoriske proteiner som hypoksi-induserbare faktorer, som i den murine modellen viser forbedret neovaskularisering.

Studier har vist at stamceller mobilisert av HBOT kommer inn i vev som har lidd skade og signaliserer et behov for regenerering, for eksempel i tilfelle av diabetiske kroniske sår eller strålingsrelaterte skader.

HBOT og nyrene:

Effekten av HBO på diabetisk nyre har aldri blitt studert hos mennesker. Imidlertid har få studier analysert effekten i dyrediabetesmodellen. Hyperbar oksygenbehandling (HBOT) undertrykker biomarkører for cellestress og nyreskade hos diabetiske mus. Og behandlingen ble funnet å være trygg for nyrefunksjonen i en annen studie med rotter.

Målet med denne studien er å evaluere effekten av HBO på et bredt spekter av nyrefunksjoner og markører hos pasienter med diabetisk nefropati.

Metoder

Studien er som en prospektiv, kontrollert studie utført i Segol hyperbariske institutt og forskningsenheten til Assaf-Harofeh Medical Center. Alle pasienter vil signere et skriftlig informert samtykke. Protokollen ble godkjent av Assaf-Harofehs institusjonelle revisjonsstyre.

Etter å ha signert et informert samtykkeskjema, inviteres pasientene til baseline-evaluering. Analyse av urin, blod, pulsbølgeanalyse og fMRI vil bli gjort ved baseline, etter oppfølgingsperioden og etter at behandlingsperioden er utført, hvoretter pasienter vil bli tilfeldig tildelt enten oppfølging eller HBOT-behandling. Analysen oppført ovenfor vil bli gjentatt ved slutten av den første perioden, og deretter vil pasientene gå over til enten HBOT eller oppfølging. Følgende HBOT-protokoll vil bli praktisert: 60 daglige økter, 5 dager/uke, 120 minutter hver, 100 % oksygen ved 2ATA.