Hyperbare Sauerstofftherapie zur renalen Regeneration bei diabetischer Nephropathie

Wissenschaftlicher Hintergrund

Diabetische Nierenerkrankung (DKD):

Die Nieren, die ein wichtiges Ziel für diabetische Schäden sind, tragen viel zu dieser Belastung bei. Die diabetische Nephropathie (DN) ist weltweit die häufigste Ursache für Nierenerkrankungen im Endstadium, verbunden mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Diabetes.

Die Pathogenese der DKD ist relativ etabliert, jedoch wurden bei den Bemühungen, die diabetische Niere zu heilen, weniger Fortschritte erzielt. Gegenwärtige Therapien zielen darauf ab, die Blutglukosespiegel und den Blutdruck zu kontrollieren und insbesondere das RAS zu hemmen, um die Entwicklung von Albuminurie und das Fortschreiten von DKD zu verhindern. Viele neue Therapien, die in letzter Zeit auftauchten, boten ein gewisses Potenzial, aber keine von ihnen hatte eine nachgewiesene Wirkung auf die renale Progression.

Während TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF und andere im Fokus von Studien standen und Medikamente, die jeden dieser Mediatoren kontrollieren, als das Medikament angeboten wurden, das „die Veränderung bewirkt“, sind diese Mediatoren wahrscheinlich nicht die Hauptbeleidigung.

Sauerstoff und die Niere

Die Nieren machen nur 1 % des Körpergewichts aus, verbrauchen aber mehr als 10 % des gesamten Sauerstoffverbrauchs. Achtzig Prozent des Sauerstoffs werden von der Na/K-ATPase im proximalen Tubulus verbraucht.

Für die meisten Organe wird die Gewebesauerstoffspannung durch das Gleichgewicht zwischen dem Blutfluss und dem Gewebesauerstoffverbrauch bestimmt. Die Nieren fallen jedoch nicht unter eine so einfache Berechnung, da die Niere Blut erhält, um das Blutvolumen und die Zusammensetzung zu regulieren, nicht zu ihrem eigenen Vorteil.

Ein erhöhter renaler Blutfluss erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, was wiederum die Rate der Natriumreabsorption erhöhen muss, was den Sauerstoffverbrauch des Gewebes erhöht. Die Unfähigkeit, die Abgabe zu erhöhen, ohne den Bedarf zu erhöhen, kann zu einer chronischen Hypoxie führen. Tatsächlich haben neuere Studien mit DW-MRT und BOLD-MRT eine Hypoxie des Nierenparenchyms bei CKD-Patienten mit oder ohne Diabetes gezeigt.

Chronische Hypoxie ist eine der wichtigsten Hauptbeeinträchtigungen der diabetischen Niere, da Hyperglykämie und Hyperfiltration einen Teufelskreis zwischen zunehmender Sauerstoffzufuhr und zunehmendem Sauerstoffverbrauch auslösen, der zu einem höheren Bedarf an Sauerstoffzufuhr führt. Pseudohypoxie existiert auch aufgrund von Hyperglykämie-induziertem mitochondrialen Sauerstoffverbrauch. Hypoxie/Pseudohypoxie trägt zur Induktion von TGF Beta1, MAPK bei, die eine wichtige Rolle bei diesen pathologischen Mechanismen spielen.

Eine Trennung zwischen Bedarf und Abgabe kann nur erreicht werden, indem die Sauerstoffabgabe mittels hyperbarer Sauerstofftherapie erhöht wird.

Hyperbare Sauerstofftherapie (HBOT)

Die hyperbare Sauerstofftherapie (HBOT) umfasst die Inhalation von 100 % Sauerstoff bei Drücken über 1 Atmosphäre absolut (ATA), um die im Körpergewebe gelöste Sauerstoffmenge zu erhöhen. Während der HBOT-Behandlung übersteigt der arterielle O2-Druck typischerweise 2000 mmHg, und im Gewebe treten Werte von 200–400 mmHg auf.

Wie ausführlich von Efrati und Ben-Jacob erklärt, sind die vielfältigen und starken angeborenen Reparaturmechanismen, die durch HBOT aktiviert werden, sowohl mit dem erhöhten Gehalt an gelöstem Sauerstoff als auch mit dem erhöhten Druck verbunden.

Die hyperbare Sauerstofftherapie wird seit Jahren zur Behandlung von ischämischen diabetischen Geschwüren eingesetzt. Der starke Anstieg der Sauerstoffversorgung des Gewebes ermöglicht Angiogenese und Regeneration.

Dieselben Wirkungen auf ischämische Hirnläsionen wurden umfassend untersucht, wobei eine verbesserte Durchblutung und Funktion nach einer HBO-Behandlung bemängelt wurde.

Das Atmen von Sauerstoff unter hyperbaren Bedingungen erhöht den kapillaren Partialdruck des gelösten Sauerstoffs signifikant, was eine maximale passive Diffusion von Sauerstoff von der Kapillare zu den Mitochondrien in allen Geweben ermöglicht.

Hyperbarer Sauerstoff reguliert wahrscheinlich die Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1alpha (HIF-1a). über das Gefühl einer relativen Abnahme von Hyperoxie zu Normoxie, die als relative Hypoxie wahrgenommen werden könnte. HIF-1a erhöht die Transkriptionsaktivität von VEGF und seine mRNA-Stabilität, verbessert die Gefäßpermeabilität und beseitigt Ödeme.

HBOT und Stammzellen:

HBOT induziert die Mobilisierung von Stammzellen aus dem Knochenmark. Die Anzahl der zirkulierenden Stammzellen erhöht sich im Vergleich zum Niveau vor der Behandlung um das 3- bis 8-fache. Mobilisierte Stammzellen haben höhere Konzentrationen einer Reihe von regulatorischen Proteinen wie Hypoxie-induzierbaren Faktoren, die im Mausmodell eine verbesserte Neovaskularisierung aufweisen.

Studien haben gezeigt, dass Stammzellen, die durch HBOT mobilisiert wurden, sich in geschädigtes Gewebe einnisten und einen Regenerationsbedarf signalisieren, wie z. B. bei diabetischen chronischen Geschwüren oder strahlenbedingten Verletzungen.

HBOT und die Nieren:

Die Wirkung von HBO auf die diabetische Niere wurde noch nie beim Menschen untersucht. Allerdings haben nur wenige Studien seine Wirkung im Diabetes-Tiermodell analysiert. Die hyperbare Sauerstofftherapie (HBOT) unterdrückt Biomarker für Zellstress und Nierenschäden bei diabetischen Mäusen. Und in einer anderen Studie mit Ratten wurde festgestellt, dass die Behandlung für die Nierenfunktion sicher ist.

Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Wirkung von HBO auf ein breites Spektrum von Nierenfunktionen und Markern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie zu bewerten.

Methoden

Die Studie ist eine prospektive, kontrollierte Studie, die im Segol Hyperbaric Institute und der Forschungseinheit des Assaf-Harofeh Medical Center durchgeführt wird. Alle Patienten unterschreiben eine schriftliche Einverständniserklärung. Das Protokoll wurde vom Assaf-Harofeh Institutional Review Board genehmigt.

Nach der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung werden die Patienten zur Ausgangsuntersuchung eingeladen. Eine Analyse von Urin, Blut, Pulswellenanalyse und fMRT wird zu Studienbeginn, nach der Nachbeobachtungszeit und nach Abschluss der Behandlungsphase durchgeführt, wonach die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder der Nachsorge oder der HBOT-Behandlung zugewiesen werden. Die oben aufgeführte Analyse wird bis zum Ende des ersten Zeitraums wiederholt, und dann werden die Patienten entweder auf HBOT oder Follow-up umgestellt. Das folgende HBOT-Protokoll wird praktiziert: 60 tägliche Sitzungen, 5 Tage/Woche, jeweils 120 Minuten, 100 % Sauerstoff bei 2 ATA.