Брекспипразол при биполярной депрессии
Исследователи проведут 8-недельное нерандомизированное открытое исследование брекспипразола у 20 человек с биполярным расстройством I или II, депрессивным настроением. Основная цель будет заключаться в том, чтобы оценить, связан ли брекспипразол со снижением тяжести симптомов депрессии с использованием Шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS). Вторичные цели будут включать оценку следующего у пациентов с биполярным расстройством, принимающих брекспипразол: маниакальные симптомы, когнитивные функции, безопасность и переносимость брекспипразола и качество жизни.
Субъекты будут исключены из исследования, если возникнет любое из следующих состояний: изменение диагноза на иное, чем биполярное расстройство I или II, развитие активных суицидальных или убийственных мыслей с планом и намерением, ухудшение аффективных симптомов, что, по мнению следователи требуют прекращения, беременности, развития тяжелого опасного для жизни состояния здоровья, принудительной психиатрической госпитализации или лишения свободы.
Обзор исследования
Подробное описание
Мы проведем 8-недельное нерандомизированное открытое исследование брекспипразола у 20 человек с биполярным расстройством. Основная цель будет заключаться в том, чтобы определить, связан ли брекспипразол со снижением тяжести депрессивных симптомов с использованием рейтинговой шкалы депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) у амбулаторных пациентов с биполярным расстройством и депрессивным настроением. Второстепенными целями будут: 1) оценить маниакальные симптомы у пациентов с биполярным расстройством, получающих брекспипразол, 2) оценить когнитивные функции у пациентов с биполярным расстройством, получающих брекспипразол, 3) оценить безопасность и переносимость брекспипразола у пациентов с биполярным расстройством, 4) оценить качество жизнь у пациентов с биполярным расстройством, получающих брекспипразол. Субъекты будут исключены из исследования, если возникнет любое из следующих состояний: изменение диагноза на иное, чем биполярное расстройство I или II, развитие активных суицидальных или убийственных мыслей с планом и намерением, ухудшение аффективных симптомов, что, по мнению следователи требуют прекращения, беременности, развития тяжелого или опасного для жизни состояния здоровья, принудительной психиатрической госпитализации или лишения свободы.
Процедуры исследования:
Базовый уровень: этот визит будет разделен на две части: базовый уровень 1 и базовый уровень 2.
Для исходного уровня 1 (~ 3 часа) психиатрический диагноз будет подтвержден структурированным клиническим интервью по DSM-5 (SCID), настроением, оцененным с помощью шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), депрессией с помощью опросника депрессивной симптоматики. -Отчет (IDS-SR30), мания по рейтинговой шкале мании молодого человека и качество жизни по шкале качества жизни при биполярном расстройстве (QOLBD). Кровь будет взята для полного анализа крови (CBC), комплексной метаболической панели (CMP, включает панель печени с АСТ, АЛТ, а также липидами) и высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP). Образец мочи для скрининга наркотиков и теста на беременность (если применимо), оценка психиатра, медицинский осмотр, сбор данных о весе и жизненно важных показателях.
Для базового уровня 2 (~ 2 часа) недавние депрессивные симптомы будут оцениваться с помощью IDS-SR30 и MADRS, мания — с помощью YMRS, текущее настроение — с помощью шкалы внутреннего состояния (ISS), суицидальные мысли — с помощью Колумбийской шкалы оценки тяжести суицида. (CSSRS), безопасность и побочные эффекты будут оцениваться с помощью SAFTEE, шкалы аномальных непроизвольных движений (AIMS), шкалы акатизии Барнса (BAS) и шкалы Симпсона-Ангуса (SAS). Субъекты также пройдут тест на слуховое вербальное обучение Рэя (RAVLT) для оценки памяти слов, тест Струпа для измерения внимания, скорости и точности мышления и тест создания следов (TMT) для измерения внимания, скорости и точности. Образец мочи для проверки на наркотики и тест на беременность (если применимо) также будет завершен. Капсулы брекспипразола будут начаты в дозе 0,5 мг/день.
От исходного уровня 2 до недели 1: Субъектам будет выдан ISS для заполнения дома. Субъектам будет предложено заполнить шкалу дома в течение 7 дней подряд между посещениями исходного уровня 2 и недели 1 и вернуть заполненные шкалы в офис исследователя. Заполнение шкалы займет примерно 3-5 минут.
Неделя 1, 2, 3, 6 (~ 1,5 часа каждая): субъекты должны пройти тесты MADRS, YMRS, IDS-SR30, ISS, SAFTEE, CSSRS, AIMS, BAS, SAS, и будет взят образец мочи для проверки на наркотики. . Субъекты будут встречаться с психиатром для еженедельной оценки и сбора жизненно важных органов.
Неделя 4 (~ 2 часа): Субъекты заполнят MADRS, IDS-SR, YMRS, SAFTEE, ISS, C-SSRS, AIMS, BAS, SAS, RAVLT, Stroop, TMT, показатели жизнедеятельности, образец мочи для проверки на наркотики. и тест мочи на беременность, и посетите врача для психиатрической оценки.
Неделя 8 (заключительный визит ~ 2,5 часа): Субъекты заполнят MADRS, IDS-SR, YMRS, SAFTEE, ISS, C-SSRS, AIMS, BAS, SAS, RAVLT, Stroop, TMT, QOLBD, показатели жизнедеятельности, образец мочи для скрининга на наркотики, сделайте тест мочи на беременность, возьмите кровь для клинического тестирования (CBC, CMP, hs-CRP) и посетите врача для психиатрической оценки и медицинского осмотра. Во время этого визита участникам также будет предоставлена справочная информация о последующем уходе, и они начнут снижать дозу лекарств. График постепенного снижения дозы препарата описан ниже в разделе «Описание исследуемого препарата и вмешательства».
Телефонный звонок по вопросам безопасности (~ 15 минут): участники получат телефонный звонок от исследователей через 7–10 дней после исследовательского визита на 8-й неделе (в конце их графика снижения). Во время этого телефонного звонка исследователи оценят любые эффекты отмены или побочные эффекты и проверят статус направлений на последующее лечение.
Участникам будут платить за их время и неудобства за посещение следующим образом: 60 долларов США на базовом уровне 1, базовом уровне 2, неделях 1, 2, 3, 6; 70 долларов на 4-й неделе; 90 долларов США за неделю 8. Участникам также будет выплачено вознаграждение за каждую принесенную ими шкалу ISS из расчета 1 доллар США за каждую шкалу (максимум 7 долларов США). Эти платежи будут обработаны во время визита на 1-й неделе. Эти платежи будут осуществляться через систему ClinCard. Автобусные или железнодорожные проездные будут предоставлены. После завершения исследования будет предоставляться стандартная психиатрическая помощь до тех пор, пока не будет организовано направление.
Описание исследуемого препарата и вмешательства:
Участники будут получать дозу 0,5 мг/день брекспипразола (неделя 0/базовый уровень); через неделю доза будет увеличена до 1 мг/сут (1-я неделя), еще через неделю до 2 мг/сут (2-я неделя). Если какая-либо доза плохо переносится, титрование дозы может быть замедлено или остановлено по решению врача. Если ответ на 3-6 неделе, определяемый как снижение MADRS на 50%, не достигнут, а текущая доза хорошо переносится, то дополнительную дозу увеличивают до 3 мг/сут и 4 мг/сут (максимально допустимая доза в протокола) будет происходить с интервалом не менее одной недели между увеличениями дозы.
После последнего исследовательского визита (неделя 8) участникам будет постепенно снижаться дозировка препарата каждые 2 дня, пока они полностью не прекратят прием препарата. Например, если участник принимает 4 мг брекспипарзола на 8 неделе, то он будет принимать 3 мг в течение 2 дней, затем 2 мг в течение 2 дней, затем 1 мг в течение 2 дней и затем 0,5 мг в течение 2 дней. В конце периода снижения дозы (7-10 дней в зависимости от максимальной дозы брекспипразола в конце исследования) участники получат телефонный звонок от сотрудника отдела безопасности, чтобы оценить любые симптомы отмены и проверить статус лечения. направления после ухода.
Биостатистика:
Основная цель: определить, связан ли брекспипразол со снижением тяжести симптомов депрессии у амбулаторных пациентов с биполярным расстройством и депрессивным настроением.
MADRS будет первичным показателем результата, а IDS-SR — вторичным показателем результата. Еженедельные баллы по MADRS и IDS-SR будут оцениваться с использованием односторонних повторных измерений. Анализ ковариации (rm-ANCOVA) с учетом возраста и пола как потенциальных смешанных переменных, с учетом времени в качестве основного эффекта. Участники будут включены, если они пройдут одну оценку после исходного уровня (выборка с намерением лечить). Кроме того, будут оцениваться показатели ответа на депрессию (снижение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем) и ремиссии (≤10 по шкале MADRS и ≤12 по шкале IDS-SR). Для всех анализов будет установлен уровень значимости 0,05, при этом все тесты будут двусторонними.
Второстепенные цели:
- Оцените маниакальные симптомы у пациентов с биполярным расстройством, получающих брекспипразол. Баллы YMRS будут оцениваться в соответствии с основной целью, описанной выше.
- Оцените когнитивные функции у пациентов с биполярным расстройством, получающих брекспипразол. Баллы по шкалам RAVLT, Stroop и TMT будут оцениваться на исходном уровне по сравнению с 4 и 8 неделями отдельно с использованием парных t-тестов или критерия знакового ранга Уилкоксона для парной выборки.
- Оценить безопасность и переносимость брекспипразола у пациентов с биполярным расстройством. Баллы по SAFTEE, C-SSRS, AIMS, BAS и SAS будут оцениваться как по основной цели.
- Оценить качество жизни у пациентов с биполярным расстройством, получающих брекспипразол. QOLBD будет оцениваться, как указано выше, для познания.
- Оцените периферическое воспаление у пациентов с биполярным расстройством, получающих брекспипразол. Значения hs-CRP будут сравниваться между исходным уровнем и выходом, как и в случае с распознаванием выше.
- Оцените взаимосвязь между изменениями показателей результатов. Корреляции между показателями результатов (например, депрессивные симптомы и когнитивные функции, депрессивные симптомы и воспаление) будут оцениваться с использованием коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмена.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75390
- UT Southwestern Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Амбулаторные мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет
- Биполярное расстройство I или II, депрессивное состояние в настоящее время на основании SCID для DSM-5; Смешанные функции в DSM-5 разрешены, но те, у кого оценка по шкале мании молодого человека ≥ 15, будут исключены.
- Исходный балл по шкале MADRS ≥ 20
Критерий исключения:
- Аффективные расстройства, отличные от биполярных расстройств I или II (например, биполярные БДУ или циклотимические расстройства, шизофрения, шизоаффективное расстройство или униполярная депрессия на основании ТКИН), другие расстройства, например тревожные расстройства, будут разрешены
- Текущее (последние 14 дней) лечение нейролептиками или антидепрессантами
- Злокачественный нейролептический синдром или поздняя дискинезия в анамнезе
- Предыдущая история использования брекспипразола
- Уязвимые группы населения (например, беременные, кормящие грудью, лица с когнитивными нарушениями, заключенные)
- Высокий риск суицида определяется как > 1 попытка за последние 12 месяцев, которая потребовала медицинской помощи, любая попытка за последние 3 месяца или текущие суицидальные мысли с планом и намерением, исключающими амбулаторное лечение
- Тяжелое или опасное для жизни заболевание или результаты лабораторного или физикального обследования, согласующиеся с серьезным заболеванием (например, опасные отклонения от нормы электролитов)
- Умеренная или тяжелая печеночная или почечная недостаточность на основании анамнеза и лабораторных анализов
- Прием умеренных или сильных индуцирует или ингибирует CYP2D6 или CYP3A4.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Брекспипразол
Брексипипразол будет приниматься перорально, начиная с 0,5 мг/день с увеличением до 1 мг/день на 1-й неделе и 2 мг/день на 2-й неделе. 4 мг/день.
|
Брекспипразол является атипичным антипсихотическим препаратом, который используется для лечения психических расстройств и расстройств настроения.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS)
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга используется для оценки тяжести симптомов депрессии.
Существует 10 пунктов, и каждый пункт оценивается от 0 до 6 (по возрастанию серьезности) на основе оценки симптомов в течение последних 7 дней.
Оценке помогают описательные привязки, которые служат полезными ориентирами на 0, 2, 4, 8. Нечетные числа (1, 3, 5) между описательными привязками также предназначены для оценки.
Максимально возможный балл по шкале MADRS — 60.
Наименьший возможный балл по шкале MADRS равен 0. Оценка по шкале MADRS определяется суммой баллов по каждому пункту.
Более высокий балл указывает на более острые симптомы депрессии.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Шкала оценки молодой мании (YMRS)
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Шкала оценки мании Янга - это оцениваемая наблюдателем мера симптомов мании.
Он состоит из 11 элементов, и каждый элемент имеет 5 определенных опорных точек с возрастающей серьезностью, которые описывают характеристики симптома.
YMRS оценивается по сумме баллов по 11 пунктам.
Более высокий балл указывает на более острые маниакальные симптомы.
Семь пунктов оцениваются от 0 до 4. Четыре пункта позволяют получить баллы между опорными точками (от 1 до 8).
Максимальный балл — 60, минимальный — 0.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Рея Аудитой Тест на словесное обучение
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Слуховой вербальный обучающий тест Рея (RAVLT) — это тест на вербальное обучение и декларативную память.
Во время теста 15 существительных, которые читаются вслух в течение 5 последовательных попыток.
За каждым испытанием следует бесплатный тест на припоминание (участника просят вспомнить слова, которые ему только что прочитали).
Сумма правильно воспроизведенных слов за 5 попыток называется общей исходной оценкой.
По завершении испытания 5 предъявляется список помех из 15 слов (список B), после чего следует бесплатный тест на припоминание этого списка.
После 20-минутной задержки испытуемый снова должен вспомнить слова из списка А — это называется сырой оценкой задержки.
Необработанные баллы как в тестах на общее запоминание, так и в тестах с задержкой (количество правильных слов в тестах 1–5) преобразуются в стандартизированные Т-баллы (среднее значение = 50; SD = 10; диапазон 20–100) в зависимости от возраста и пола участников. .
Приведенные ниже баллы представлены в виде T-баллов, причем более высокие баллы указывают на лучшую производительность.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Задача Струпа
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Задача Струпа оценивает внимание, скорость и точность мышления.
Задача Струпа состоит из трех отдельных испытаний: называние слов, цветов и цветных слов (CW).
Для каждого испытания записывается необработанный балл (правильное количество названных слов).
Необработанный балл для каждого испытания преобразуется в Т-балл в зависимости от возраста и уровня образования участника.
Возможные Т-баллы варьируются от 15 до 85 для проверки слов, от 8 до 92 для проверки цвета и от 3 до 98 для проверки цвета.
Оценка интерференции (Inter) также выводится из оценки цветового слова с Т-баллами в диапазоне от 21 до 80.
Более высокие числа указывают на лучшую производительность.
Введенные значения представляют Т-баллы.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Тест на след (TMT)
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Тест Trail Making Test (TMT) измеряет внимание, скорость и точность.
TMT состоит из двух частей: трассы A и трассы B. Производительность в каждом тесте измеряется в секундах и показывает, насколько быстро участник может соединить числа (трассы A) и числа и буквы (трассы B) вместе.
Количество секунд, необходимое для выполнения каждой части TMT, преобразуется в T-балл в зависимости от пола, возраста, расы и образования.
Т-баллы варьируются от 0 до 100, при этом более высокие баллы указывают на лучшую (более быструю) производительность.
Введенные данные представлены в виде T-Scores.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Систематическая оценка неотложных состояний, связанных с лечением
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Систематическая оценка побочных эффектов лечения (SAFTEE) представляет собой шкалу самоотчетов, используемую в клинических испытаниях и предназначенную для оценки степени, в которой каждый возможный побочный эффект беспокоит участника.
В шкале 55 пунктов (каждый пункт представляет собой отдельный побочный эффект), каждый пункт оценивается по 4-балльной шкале, такой как «не беспокоит - 0 (ноль)», «слегка беспокоит - 1», «умеренно беспокоит - 2", "сильно надоедает - 3".
Общий возможный диапазон баллов по шкале составляет от 0 до 165.
Более высокие баллы указывают на более высокую степень беспокойства по поводу различных побочных эффектов.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Колумбийская шкала оценки серьезности самоубийств
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Колумбийская шкала оценки серьезности самоубийств (C-SSRS) представляет собой структурированное интервью и рейтинговую шкалу, используемую для измерения суицидальных мыслей и поведения.
Фактические попытки, прерванные попытки и прерванные попытки измеряются как положительные целые числа (ноль и выше).
Минимальное значение для фактической, прерванной и прерванной попытки равно нулю (что отражает отсутствие суицидального поведения в прошлом).
Максимального значения шкалы нет, так как количество попыток у каждого участника разное.
Введенные значения представляют собой среднее количество фактических, прерванных и прерванных попыток в группе.
Более высокие значения отражают большее количество попыток, предпринятых каждым участником (эквивалентно худшему результату).
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Шкала аномальных непроизвольных движений
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Шкала аномальных непроизвольных движений (AIMS) представляет собой оценку движений для определения каких-либо долгосрочных двигательных расстройств, вызванных лекарственными препаратами. В шкале есть 10 пунктов с баллами в диапазоне от 0 до 4 (0 нет/норма, 1 минимальное, 2 легкие, 3 средняя, 4 тяжелая).
4 пункта оценивают движения лица и рта, 2 пункта измеряют движения конечностей, 1 пункт измеряет движения туловища и 3 пункта оценивают общие суждения относительно оцениваемых симптомов.
Общий балл представляет собой сумму баллов по пунктам, оценивающим лицевые и оральные движения, движения конечностей и движения туловища (баллы от 0 до 28), где 0 — самый низкий балл, а 28 — самый высокий балл.
Более высокий балл свидетельствует о более выраженной симптоматике.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Шкала акатизии Барнса
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Шкала акатизии Барнса (BAS) представляет собой оценку движений для определения любых кратковременных двигательных нарушений, вызванных лекарственными препаратами.
Всего 5 пунктов. Пункты 1-3 оцениваются по шкале от 0 до 3, где 0 указывает на наименьшую тяжесть, а 3 указывает на наибольшую тяжесть симптомов.
Пункт 4 представляет собой общую оценку оцененных симптомов, а тяжесть оценивается по шкале от 0 до 5, где 0 указывает на наименьшую тяжесть, а 5 указывает на наибольшую тяжесть. Общий балл представляет собой сумму баллов по всем пунктам (баллы в диапазоне от 0 -14). Более высокие баллы отражают худший результат.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Шкала Симпсона Ангуса
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Шкала Симпсона-Ангуса (SAS) измеряла побочные эффекты движения, вызванные приемом лекарств.
В шкале 10 пунктов, каждый из которых оценивается по шкале от 0 до 4 (от наименее до наиболее серьезного).
Общий возможный диапазон баллов по всем пунктам составляет от 0 до 40, причем более высокие баллы указывают на худший результат.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
|
Качество жизни при биполярном расстройстве (QOLBD)
Временное ограничение: Исходный уровень и на 8 неделе
|
Качество жизни при биполярном расстройстве (QOLBD) — это показатель качества жизни пациентов с биполярным расстройством.
Все вопросы по шкале касаются целого ряда переживаний, поведения и чувств, связанных с качеством жизни.
По каждому вопросу участника просят указать, насколько он согласен с каждым вопросом.
Шкала состоит из 12 вопросов, каждый из которых оценивается по 5-балльной шкале, например «полностью не согласен - 1», «не согласен - 2», «нейтрально - 3», «согласен - 4», «полностью согласен - 5». ".
Общий возможный диапазон баллов по шкале составляет от 12 до 60.
Более высокие баллы указывают на лучшее качество жизни.
|
Исходный уровень и на 8 неделе
|
|
Перечень самоотчетов о депрессивной симптоматике (IDS-SR30)
Временное ограничение: Исходный уровень до 8 недели
|
Самостоятельный отчет по инвентаризации из 30 пунктов с оценкой депрессивных симптомов и настроения за последние семь дней.
С диапазоном баллов от 0 до 90, где более высокие баллы указывают на худший результат.
|
Исходный уровень до 8 недели
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Высокочувствительный С-реактивный белок (Hs-CRP)
Временное ограничение: Исходный уровень и на 8 неделе
|
высокочувствительные значения С-реактивного белка будут использоваться для измерения воспаления
|
Исходный уровень и на 8 неделе
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Sherwood Brown, M.D., Ph.D., UT Southwestern Medical Center
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Поведенческие симптомы
- Психические расстройства
- Расстройства настроения
- Биполярные и родственные расстройства
- Депрессия
- Депрессивное расстройство
- Биполярное расстройство
- Физиологические эффекты лекарств
- Нейротрансмиттерные агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Агенты серотонина
- Агонисты дофамина
- Дофаминовые агенты
- Брекспипразол
Другие идентификационные номера исследования
- 102016-048
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .