Пилотное испытание терапии экулизумабом для уменьшения повреждений при консервации при трансплантации макростеатотической печени человека

Смертность от болезней печени составляет примерно 34 000–36 000 смертей в годовом исчислении и составляет 11,5 смертей на 100 000 человек в США (1). Трансплантация печени является единственным установленным методом лечения терминальной стадии заболевания печени (ESLD), и достижения, достигнутые за последнее десятилетие, привели к превосходным показателям долгосрочной выживаемости (2). Трансплантация печени ограничена исключительно наличием органов, поскольку количество доступных органов для трансплантации остается неизменным. Эта проблема усугубляется растущей глобальной проблемой общественного здравоохранения, связанной с жировой болезнью печени, с прогнозируемым увеличением заболеваемости неалкогольной болезнью печени (НАСГ) как на Западе, так и в Азии (3). Одним из потенциальных источников трансплантатов печени являются доноры с макростеатозом от умеренной до тяжелой степени, поскольку трансплантаты от этих доноров обычно выбрасываются из-за более высокой заболеваемости и смертности пациентов (4-6). Когда эти трансплантаты используются для трансплантации, клинические показатели консервационного повреждения прямо коррелируют со степенью стеатоза (7). Трансплантаты печени со стеатозом представляют собой единственный крупнейший источник потенциальной донорской печени, который в настоящее время остается неиспользованным, и методы, направленные на их успешное использование, могут непосредственно привести к снижению смертности у пациентов с ESLD. Данные доклинических моделей указывают на то, что комплемент-опосредованные механизмы играют критическую роль в патогенезе консервационных повреждений, особенно при наличии макростеатоза (8, 9). Расширение пула доноров с использованием утвержденных, одобренных FDA терапевтических средств, которые ингибируют терминальный комплемент, предлагает ускоренное и практичное решение этой проблемы.

Таким образом, исследователи предполагают, что активация комплемента после C5 критически опосредует посттрансплантационное повреждение аллотрансплантата печени, связанное с консервацией, ишемией и реперфузией (ранее называемое консервационным повреждением), и что макростеатоз повышает восприимчивость трансплантата к этому зависимому от комплемента повреждению. Как следствие, исследователи выдвигают гипотезу о том, что экулизумаб, mAb против C5, будет ограничивать посттрансплантационное повреждение при сохранении, несмотря на макростеатоз, тем самым снижая раннюю посттрансплантационную дисфункцию печени и, в конечном итоге, приводя к более широкому использованию печени с макростеатозом для трансплантации с последующим снижением смертности. для пациентов с терминальной стадией заболевания печени.

В этом исследовании будет проверена безопасность и эффективность ингибирования комплемента экулизумабом у пациентов с ESLD, получающих трансплантаты печени с макростеатозом. Исследование также определит, смягчаются ли известные ассоциации метаболизма липидов в печени и врожденных иммунных реакций в условиях ингибирования комплемента.

Если во время введения (IP) возникает побочная реакция, инфузия может быть замедлена или остановлена ​​по усмотрению исследователя. Если инфузия замедлена, общее время инфузии не должно превышать двух часов. Побочная реакция будет считаться AE/SAE и должна быть зарегистрирована.