Pilotní zkouška terapie ekulizumabem ke snížení konzervačního poškození při transplantaci lidských makrorosteatotických jater

Úmrtnost na onemocnění jater představuje přibližně 34 000–36 000 anualizovaných úmrtí a představuje 11,5 úmrtí na 100 000 osob ve Spojených státech (1). Transplantace jater je jedinou zavedenou léčbou konečného onemocnění jater (ESLD) a pokroky v posledním desetiletí vedly k vynikající dlouhodobé míře přežití(2). Transplantace jater je omezena pouze dostupností orgánů, protože počet dostupných orgánů pro transplantaci zůstává stagnující. K tomuto problému se přidružuje rostoucí celosvětový problém ztučnění jater s předpokládaným nárůstem výskytu nealkoholického onemocnění jater (NASH), a to jak na Západě, tak v Asii (3). Jedním z potenciálních zdrojů jaterních štěpů jsou dárci se středně těžkou až těžkou makrosteatózou, protože štěpy od těchto dárců jsou běžně vyřazovány z důvodu vyšší morbidity a mortality pacientů (4–6). Pokud jsou tyto štěpy použity k transplantaci, klinické metriky konzervačního poškození přímo korelují se stupněm steatózy(7). Steatotické jaterní štěpy představují jediný největší zdroj potenciálních dárcovských jater, který v současnosti zůstává nevyužit a metody zaměřené na jejich úspěšné použití by přímo vedly ke snížení mortality u pacientů s ESLD. Důkazy z preklinických modelů ukazují, že mechanismy zprostředkované komplementem hrají kritickou roli v patogenezi konzervačního poškození, zejména v přítomnosti makrosteatózy (8, 9). Rozšíření skupiny dárců pomocí zavedených terapeutik schválených FDA, která inhibují terminální komplement, nabízí rychlé a praktické řešení tohoto problému.

Vyšetřovatelé proto předpokládají, že aktivace komplementu downstream od C5 zásadním způsobem zprostředkovává potransplantační poškození jaterního aloštěpu spojené s konzervací, ischemií a reperfuzí (dosud označované jako konzervační poškození) a že makrosteatóza zvyšuje náchylnost štěpu k tomuto poškození závislému na komplementu. V důsledku toho vědci předpokládají, že anti-C5 mAb eculizumab omezí potransplantační konzervační poškození navzdory makrosteatóze, čímž sníží časnou posttransplantační jaterní dysfunkci a nakonec povede k většímu využití makrosteatotických jater k transplantaci s následným snížením mortality pro pacienty v konečném stádiu onemocnění jater.

Tato studie bude testovat bezpečnost a účinnost inhibice komplementu eculizumabem v populaci ESLD, která dostává makrosteatotické transplantace jater. Studie také určí, zda známé asociace metabolismu jaterních lipidů a vrozených imunitních odpovědí jsou zmírněny za podmínek inhibice komplementu.

Pokud se během podávání (IP) objeví nežádoucí reakce, může být infuze zpomalena nebo zastavena podle uvážení zkoušejícího. Pokud je infuze zpomalena, celková doba infuze by neměla přesáhnout dvě hodiny. Nežádoucí reakce bude považována za AE/SAE a musí být hlášena.