Pilotförsök med Eculizumab-terapi för att minska bevarandeskador vid human makrosteatotisk levertransplantation

Dödligheten i leversjukdom står för cirka 34 000-36 000 dödsfall på årsbasis och representerar 11,5 dödsfall per 100 000 personer i USA(1). Levertransplantation är den enda etablerade behandlingen för leversjukdom i slutstadiet (ESLD) och framsteg under det senaste decenniet har resulterat i utmärkta långsiktiga överlevnadsgrader(2). Levertransplantation begränsas enbart av organtillgänglighet, eftersom antalet tillgängliga organ för transplantation har förblivit stillastående. Förvärrar detta problem är det ökande globala folkhälsoproblemet med fettleversjukdom, med prognostiserade ökningar av incidensen av icke-alkoholisk leversjukdom (NASH), både i väst och Asien(3). En potentiell källa till levertransplantat är givare med måttlig till svår makrosteatos, eftersom transplantat från dessa givare rutinmässigt kasseras på grund av högre associerad sjuklighet och mortalitet hos patienter (4-6). När dessa transplantat används för transplantation är de kliniska mätvärdena för bevarandeskada direkt korrelerade med graden av steatos(7). Steatotiska levertransplantat representerar den enskilt största källan till potentiella donatorlever som för närvarande förblir outnyttjade och metoder som syftar till framgångsrik användning skulle direkt leda till minskad dödlighet hos patienter med ESLD. Bevis från prekliniska modeller indikerar att komplementmedierade mekanismer spelar en avgörande roll i patogenesen av konserveringsskada, särskilt i närvaro av makrosteatos (8, 9). Utvidgning av givarpoolen med hjälp av etablerade, FDA-godkända terapier som hämmar terminalt komplement erbjuder en snabb och praktisk lösning på detta problem.

Utredarna antar därför att komplementaktivering nedströms om C5 på ett avgörande sätt förmedlar leverallotransplantatskada efter transplantation i samband med konservering, ischemi och reperfusion (hittills kallat konserveringsskada) och att makrosteatos ökar transplantatets känslighet för denna komplementberoende skada. Som en följd av detta antar utredarna att anti-C5 mAb eculizumab kommer att begränsa bevarandeskador efter transplantation trots makrosteatos, och därigenom minska tidig leverdysfunktion efter transplantation, och i slutändan resultera i ett större utnyttjande av makrosteatotiska levrar för transplantation, med åtföljande minskning av dödligheten. för patienter med leversjukdom i slutstadiet.

Denna studie kommer att testa säkerhet och effekt av komplementhämning med eculizumab i ESLD-populationen som får makrosteatotiska levertransplantationer. Studien kommer också att avgöra om kända associationer av leverlipidmetabolism och medfödda immunsvar mildras under förhållanden av komplementhämning.

Om en biverkning inträffar under administreringen av (IP), kan infusionen bromsas eller stoppas efter utredarens beslut. Om infusionen saktas ned bör den totala infusionstiden inte överstiga två timmar. Biverkningen kommer att betraktas som en AE/SAE och måste rapporteras.