Pilotproef met eculizumab-therapie om conserveringsschade bij menselijke macrosteatotische levertransplantatie te verminderen

Sterfte door leverziekte is verantwoordelijk voor ongeveer 34.000-36.000 sterfgevallen op jaarbasis en vertegenwoordigt 11,5 sterfgevallen per 100.000 personen in de Verenigde Staten(1). Levertransplantatie is de enige gevestigde behandeling voor leverziekte in het eindstadium (ESLD) en de vooruitgang in het afgelopen decennium heeft geleid tot uitstekende overlevingspercentages op de lange termijn(2). Levertransplantatie wordt uitsluitend beperkt door de beschikbaarheid van organen, aangezien het aantal beschikbare organen voor transplantatie stagneert. Dit probleem wordt nog verergerd door het toenemende wereldwijde volksgezondheidsprobleem van leververvetting, met een verwachte toename van de incidentie van niet-alcoholische leverziekte (NASH), zowel in het Westen als in Azië(3). Een mogelijke bron van levertransplantaten zijn donoren met matige tot ernstige macrosteatose, aangezien transplantaten van deze donoren routinematig worden weggegooid vanwege de grotere geassocieerde morbiditeit en mortaliteit(4-6). Wanneer deze transplantaten worden gebruikt voor transplantatie, zijn de klinische maatstaven van conserveringsletsel direct gecorreleerd met de mate van steatose(7). Steatotische levertransplantaten vertegenwoordigen de grootste bron van potentiële donorlevers die momenteel ongebruikt blijft en methoden die gericht zijn op het succesvolle gebruik ervan zouden direct leiden tot verminderde mortaliteit bij patiënten met ESLD. Bewijs uit preklinische modellen geeft aan dat complement-gemedieerde mechanismen een cruciale rol spelen in de pathogenese van conserveringsschade, vooral in de aanwezigheid van macrosteatose(8, 9). Uitbreiding van de donorpool met behulp van gevestigde, door de FDA goedgekeurde therapieën die terminaal complement remmen, biedt een versnelde en praktische oplossing voor dit probleem.

De onderzoekers veronderstellen daarom dat complementactivering stroomafwaarts van C5 op cruciale wijze medieert na transplantatie levertransplantaatletsel geassocieerd met conservering, ischemie en reperfusie (hiervoor aangeduid als conserveringsletsel) en dat macrosteatose de gevoeligheid van het transplantaat voor dit complementafhankelijke letsel vergroot. Als gevolg hiervan veronderstellen de onderzoekers dat het anti-C5 mAb eculizumab ondanks macrosteatose de schade aan het behoud na de transplantatie zal beperken, waardoor de vroege leverdisfunctie na de transplantatie wordt verminderd en uiteindelijk resulteert in een groter gebruik van macrosteatotische levers voor transplantatie, met als gevolg een vermindering van de mortaliteit. voor patiënten met leverziekte in het eindstadium.

Deze studie zal de veiligheid en werkzaamheid testen van complementremming met eculizumab in de ESLD-populatie die macrosteatotische levertransplantaties krijgt. De studie zal ook bepalen of bekende associaties van hepatisch lipidenmetabolisme en aangeboren immuunresponsen worden verminderd onder omstandigheden van complementremming.

Als er een bijwerking optreedt tijdens de toediening van (IP), kan de infusie worden vertraagd of gestopt naar goeddunken van de onderzoeker. Als de infusie wordt vertraagd, mag de totale infusietijd niet langer zijn dan twee uur. De bijwerking wordt beschouwd als een AE/SAE en moet worden gemeld.