Essai pilote de la thérapie par l'éculizumab pour réduire les lésions de conservation dans la transplantation de foie macrostéatosique humain

La mortalité due aux maladies du foie représente environ 34 000 à 36 000 décès annualisés et représente 11,5 décès pour 100 000 personnes aux États-Unis(1). La greffe de foie est le seul traitement établi pour l'insuffisance hépatique en phase terminale (ESLD) et les progrès réalisés au cours de la dernière décennie ont entraîné d'excellents taux de survie à long terme (2). La transplantation hépatique est limitée uniquement par la disponibilité des organes, car le nombre d'organes disponibles pour la transplantation est resté stagnant. Ce problème est aggravé par le problème de santé publique mondial croissant de la stéatose hépatique, avec des augmentations prévues de l'incidence de la maladie hépatique non alcoolique (NASH), à la fois en Occident et en Asie (3). Les donneurs atteints de macrostéatose modérée à sévère constituent une source potentielle de greffons hépatiques, car les greffons de ces donneurs sont systématiquement rejetés en raison d'une morbidité et d'une mortalité associées plus élevées chez les patients(4-6). Lorsque ces greffons sont utilisés pour la transplantation, les mesures cliniques des lésions de préservation sont directement corrélées au degré de stéatose(7). Les greffes de foie stéatosique représentent la plus grande source de foies de donneurs potentiels qui reste actuellement inutilisée et les méthodes visant à leur utilisation réussie conduiraient directement à une réduction de la mortalité chez les patients atteints d'ESLD. Les preuves issues de modèles précliniques indiquent que les mécanismes médiés par le complément jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse des lésions de préservation, en particulier en présence de macrostéatose (8, 9). L'expansion du pool de donneurs à l'aide de thérapeutiques établies et approuvées par la FDA qui inhibent le complément terminal offre une solution rapide et pratique à ce problème.

Les chercheurs émettent donc l'hypothèse que l'activation du complément en aval de C5 médie de manière cruciale les lésions de l'allogreffe hépatique post-transplantation associées à la préservation, à l'ischémie et à la reperfusion (jusqu'ici appelées lésions de préservation) et que la macrostéatose améliore la sensibilité du greffon à cette lésion dépendante du complément. En corollaire, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'eculizumab mAb anti-C5 limitera les lésions de préservation post-transplantation malgré la macrostéatose, diminuant ainsi le dysfonctionnement hépatique post-transplantation précoce et aboutissant finalement à une plus grande utilisation des foies macrostéatosiques pour la transplantation, avec une réduction conséquente de la mortalité pour les patients atteints d'une maladie hépatique en phase terminale.

Cette étude testera l'innocuité et l'efficacité de l'inhibition du complément avec l'eculizumab dans la population ESLD recevant des greffes de foie macrostéatosiques. L'étude déterminera également si les associations connues du métabolisme des lipides hépatiques et des réponses immunitaires innées sont atténuées dans des conditions d'inhibition du complément.

Si un effet indésirable survient pendant l'administration de (IP), la perfusion peut être ralentie ou arrêtée à la discrétion de l'investigateur. Si la perfusion est ralentie, la durée totale de la perfusion ne doit pas dépasser deux heures. L'effet indésirable sera considéré comme un EI/SAE et doit être signalé.