Prova pilota della terapia con eculizumab per ridurre il danno da conservazione nel trapianto di fegato macrosteatosico umano

La mortalità per malattia epatica rappresenta circa 34.000-36.000 decessi annualizzati e rappresenta 11,5 decessi ogni 100.000 persone negli Stati Uniti(1). Il trapianto di fegato è l'unico trattamento stabilito per la malattia epatica allo stadio terminale (ESLD) e i progressi compiuti nell'ultimo decennio hanno portato a eccellenti tassi di sopravvivenza a lungo termine(2). Il trapianto di fegato è limitato esclusivamente dalla disponibilità di organi, poiché il numero di organi disponibili per il trapianto è rimasto stagnante. Ad aggravare questo problema c'è il crescente problema di salute pubblica globale della steatosi epatica, con previsti aumenti dell'incidenza della malattia epatica non alcolica (NASH), sia in Occidente che in Asia(3). Una potenziale fonte di innesti epatici sono i donatori con macrosteatosi da moderata a grave, poiché gli innesti di questi donatori vengono sistematicamente scartati a causa della maggiore morbilità e mortalità del paziente (4-6). Quando questi innesti vengono utilizzati per il trapianto, le metriche cliniche del danno da conservazione sono direttamente correlate con il grado di steatosi(7). Gli innesti di fegato steatotico rappresentano la singola più grande fonte di potenziali donatori di fegati che attualmente rimane inutilizzata e i metodi mirati al loro utilizzo di successo porterebbero direttamente a una riduzione della mortalità nei pazienti con ESLD. L'evidenza dei modelli preclinici indica che i meccanismi mediati dal complemento svolgono un ruolo critico nella patogenesi del danno da conservazione, in particolare in presenza di macrosteatosi (8, 9). L'espansione del pool di donatori utilizzando terapie consolidate e approvate dalla FDA che inibiscono il complemento terminale offre una soluzione rapida e pratica a questo problema.

I ricercatori ipotizzano quindi che l'attivazione del complemento a valle del C5 media in modo cruciale il danno dell'allotrapianto di fegato post-trapianto associato a conservazione, ischemia e riperfusione (finora indicato come danno da conservazione) e che la macrosteatosi aumenta la suscettibilità dell'innesto a questo danno dipendente dal complemento. Come corollario, i ricercatori ipotizzano che l'eculizumab anti-C5 mAb limiterà il danno da conservazione post-trapianto nonostante la macrosteatosi, riducendo così la disfunzione epatica post-trapianto precoce e, infine, determinando un maggiore utilizzo dei fegati macrosteatotici per il trapianto, con conseguente riduzione della mortalità per i pazienti con malattia epatica allo stadio terminale.

Questo studio testerà la sicurezza e l'efficacia dell'inibizione del complemento con eculizumab nella popolazione ESLD che riceve trapianti di fegato macrosteatotico. Lo studio determinerà anche se le associazioni note del metabolismo lipidico epatico e delle risposte immunitarie innate sono mitigate in condizioni di inibizione del complemento.

Se si verifica una reazione avversa durante la somministrazione di (IP), l'infusione può essere rallentata o interrotta a discrezione dello sperimentatore. Se l'infusione viene rallentata, il tempo totale di infusione non deve superare le due ore. La reazione avversa sarà considerata un AE/SAE e deve essere segnalata.