Prueba piloto de la terapia con eculizumab para reducir la lesión de preservación en el trasplante de hígado macroesteatósico humano

La mortalidad por enfermedad hepática representa aproximadamente 34.000-36.000 muertes anuales y representa 11,5 muertes por cada 100.000 personas en los Estados Unidos(1). El trasplante de hígado es el único tratamiento establecido para la enfermedad hepática en etapa terminal (ESLD, por sus siglas en inglés) y los avances durante la última década han resultado en excelentes tasas de supervivencia a largo plazo (2). El trasplante de hígado está limitado únicamente por la disponibilidad de órganos, ya que la cantidad de órganos disponibles para trasplante se ha mantenido estancada. Este problema se ve agravado por el creciente problema de salud pública mundial de la enfermedad del hígado graso, con aumentos proyectados en la incidencia de la enfermedad hepática no alcohólica (EHNA), tanto en Occidente como en Asia(3). Una fuente potencial de injertos hepáticos son los donantes con macroesteatosis moderada a severa, ya que los injertos de estos donantes se descartan de forma rutinaria debido a la mayor morbimortalidad asociada de los pacientes(4-6). Cuando estos injertos se utilizan para trasplante, las métricas clínicas de lesión de preservación están directamente correlacionadas con el grado de esteatosis(7). Los injertos hepáticos esteatósicos representan la mayor fuente individual de hígados de donantes potenciales que actualmente permanece sin utilizar y los métodos destinados a su uso exitoso conducirían directamente a una reducción de la mortalidad en pacientes con ESLD. La evidencia de modelos preclínicos indica que los mecanismos mediados por el complemento juegan un papel fundamental en la patogenia de la lesión por preservación, particularmente en presencia de macroesteatosis(8, 9). La expansión del grupo de donantes mediante el uso de tratamientos establecidos aprobados por la FDA que inhiben el complemento terminal ofrece una solución rápida y práctica a este problema.

Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que la activación del complemento aguas abajo de C5 media de manera crucial la lesión del aloinjerto hepático posterior al trasplante asociada con la preservación, la isquemia y la reperfusión (denominada hasta ahora lesión por preservación) y que la macroesteatosis aumenta la susceptibilidad del injerto a esta lesión dependiente del complemento. Como corolario, los investigadores plantean la hipótesis de que el mAb anti-C5 eculizumab limitará la lesión de preservación posterior al trasplante a pesar de la macroesteatosis, lo que disminuirá la disfunción hepática temprana posterior al trasplante y, en última instancia, dará como resultado una mayor utilización de hígados macroesteatósicos para el trasplante, con la consiguiente reducción de la mortalidad. para pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal.

Este estudio evaluará la seguridad y la eficacia de la inhibición del complemento con eculizumab en la población con ESLD que recibe trasplantes de hígado con macroesteatosis. El estudio también determinará si las asociaciones conocidas del metabolismo de los lípidos hepáticos y las respuestas inmunitarias innatas se mitigan en condiciones de inhibición del complemento.

Si ocurre una reacción adversa durante la administración de (IP), la infusión se puede ralentizar o detener a discreción del investigador. Si la infusión se ralentiza, el tiempo total de infusión no debe exceder las dos horas. La reacción adversa se considerará un AE/SAE y debe notificarse.