Pilotforsøk med Eculizumab-terapi for å redusere bevaringsskade ved menneskelig makrosteatotisk levertransplantasjon

Dødeligheten av leversykdom står for omtrent 34 000-36 000 årlige dødsfall og representerer 11,5 dødsfall per 100 000 personer i USA(1). Levertransplantasjon er den eneste etablerte behandlingen for leversykdom i sluttstadiet (ESLD) og fremskritt i løpet av det siste tiåret har resultert i utmerket langsiktig overlevelse(2). Levertransplantasjon begrenses utelukkende av organtilgjengelighet, da antallet tilgjengelige organer for transplantasjon har holdt seg stillestående. Forsterker dette problemet er det økende globale folkehelseproblemet med fettleversykdom, med anslått økning i forekomst av alkoholfri leversykdom (NASH), både i Vesten og i Asia(3). En potensiell kilde til levertransplantasjoner er donorer med moderat til alvorlig makrosteatose, da transplantater fra disse donorene rutinemessig kasseres på grunn av høyere assosiert pasientsykelighet og dødelighet(4-6). Når disse graftene brukes til transplantasjon, er de kliniske beregningene for bevaringsskade direkte korrelert med graden av steatose(7). Steatotiske levertransplantater representerer den største enkeltkilden til potensielle donorlever som for tiden forblir ubrukte, og metoder rettet mot vellykket bruk vil direkte føre til redusert dødelighet hos pasienter med ESLD. Bevis fra prekliniske modeller indikerer at komplementmedierte mekanismer spiller en kritisk rolle i patogenesen av bevaringsskade, spesielt i nærvær av makrosteatose (8, 9). Utvidelse av donorpoolen ved bruk av etablerte, FDA-godkjente terapier som hemmer terminal komplement, gir en rask og praktisk løsning på dette problemet.

Etterforskerne antar derfor at komplementaktivering nedstrøms for C5 på avgjørende måte medierer post-transplantasjon av leverallotransplantatskade assosiert med konservering, iskemi og reperfusjon (hittil referert til som konserveringsskade) og at makrosteatose øker transplantatets mottakelighet for denne komplementavhengige skaden. Som en konsekvens antar etterforskerne at anti-C5 mAb eculizumab vil begrense post-transplantasjonsbevaringsskade til tross for makrosteatose, og dermed redusere tidlig post-transplantasjon leverdysfunksjon, og til slutt resultere i større utnyttelse av makrosteatotiske lever for transplantasjon, med påfølgende reduksjon i dødelighet. for pasienter med leversykdom i sluttstadiet.

Denne studien vil teste sikkerhet og effekt av komplementhemming med eculizumab i ESLD-populasjonen som mottar makrosteatotiske levertransplantasjoner. Studien vil også avgjøre om kjente assosiasjoner av hepatisk lipidmetabolisme og medfødte immunresponser reduseres under forhold med komplementhemming.

Hvis en bivirkning oppstår under administrering av (IP), kan infusjonen bremses eller stoppes etter utrederens skjønn. Hvis infusjonen bremses, bør den totale infusjonstiden ikke overstige to timer. Bivirkningen vil bli ansett som en AE/SAE og må rapporteres.