Pilotforsøg med Eculizumab-terapi for at reducere konserveringsskader ved human makrosteaotisk levertransplantation

Dødelighed fra leversygdom tegner sig for ca. 34.000-36.000 årlige dødsfald og repræsenterer 11,5 dødsfald pr. 100.000 personer i USA(1). Levertransplantation er den eneste etablerede behandling for leversygdom i slutstadiet (ESLD), og fremskridt i løbet af det sidste årti har resulteret i fremragende langsigtede overlevelsesrater(2). Levertransplantation er udelukkende begrænset af organtilgængelighed, da antallet af tilgængelige organer til transplantation er forblevet stagnerende. Forstærker dette problem er det stigende globale folkesundhedsproblem med fedtleversygdom, med forventede stigninger i forekomsten af ​​ikke-alkoholisk leversygdom (NASH), både i Vesten og i Asien(3). En potentiel kilde til levertransplantater er donorer med moderat til svær makrosteatose, da transplantater fra disse donorer rutinemæssigt kasseres på grund af større associeret patientmorbiditet og mortalitet(4-6). Når disse transplantater bruges til transplantation, er de kliniske målinger for bevaringsskade direkte korreleret med graden af ​​steatose(7). Steatotiske levertransplantater repræsenterer den største enkeltkilde til potentielle donorlevere, der i øjeblikket forbliver uudnyttede, og metoder rettet mod deres succesfulde anvendelse ville direkte føre til reduceret dødelighed hos patienter med ESLD. Evidens fra prækliniske modeller indikerer, at komplementmedierede mekanismer spiller en kritisk rolle i patogenesen af ​​konserveringsskade, især ved tilstedeværelse af makrosteatose (8, 9). Udvidelse af donorpuljen ved hjælp af etablerede, FDA-godkendte terapier, der hæmmer terminalt komplement, tilbyder en hurtig og praktisk løsning på dette problem.

Forskerne antager derfor, at komplementaktivering nedstrøms for C5 på afgørende vis medierer post-transplantation af leverallotransplantatskade forbundet med konservering, iskæmi og reperfusion (hertil omtalt som konserveringsskade), og at makrosteatose øger transplantatets modtagelighed for denne komplementafhængige skade. Som en konsekvens heraf antager efterforskerne, at anti-C5 mAb eculizumab vil begrænse post-transplantationsbevaringsskader på trods af makrosteatose, og derved mindske tidlig post-transplantation leverdysfunktion og i sidste ende resultere i større udnyttelse af makrosteatotiske lever til transplantation med deraf følgende reduktion i dødelighed for patienter med leversygdom i slutstadiet.

Denne undersøgelse vil teste sikkerheden og effektiviteten af ​​komplementhæmning med eculizumab i ESLD-populationen, der modtager makrosteatotiske levertransplantationer. Undersøgelsen vil også afgøre, om kendte associationer af hepatisk lipidmetabolisme og medfødte immunresponser afbødes under forhold med komplementhæmning.

Hvis der opstår en bivirkning under administrationen af ​​(IP), kan infusionen nedsættes eller stoppes efter investigators skøn. Hvis infusionen nedsættes, bør den samlede infusionstid ikke overstige to timer. Bivirkningen vil blive betragtet som en AE/SAE og skal rapporteres.