Pilottikoe ekulitsumabihoidosta ihmisen makrosteatoottisen maksansiirron säilymisvaurioiden vähentämiseksi

Maksasairauskuolleisuus aiheuttaa noin 34 000–36 000 vuotuista kuolemantapausta ja edustaa 11,5 kuolemaa 100 000 henkeä kohti Yhdysvalloissa(1). Maksansiirto on ainoa vakiintunut hoitomuoto loppuvaiheen maksasairaudelle (ESLD), ja viime vuosikymmenen aikana saavutetut edistysaskeleet ovat johtaneet erinomaiseen pitkän aikavälin eloonjäämisasteeseen(2). Maksansiirtoa rajoittaa yksinomaan elinten saatavuus, sillä siirtoa varten saatavilla olevien elinten määrä on pysynyt ennallaan. Tätä ongelmaa pahentaa maailmanlaajuisesti kasvava rasvamaksatauti, jonka ennustetaan lisääntyvän alkoholittoman maksasairauden (NASH) ilmaantuvuuden kanssa sekä lännessä että Aasiassa(3). Yksi mahdollinen maksasiirteiden lähde ovat luovuttajat, joilla on keskivaikea tai vaikea makrosteatoosi, koska näiden luovuttajien siirteet hylätään rutiininomaisesti, koska niihin liittyy suurempi potilaiden sairastuvuus ja kuolleisuus (4-6). Kun näitä siirteitä käytetään siirtoon, säilymisvaurion kliiniset mittarit korreloivat suoraan steatoosin asteen kanssa (7). Steatoottiset maksasiirteet ovat suurin yksittäinen potentiaalisten luovuttajien maksan lähde, joka on tällä hetkellä käyttämättä, ja niiden menestyksekkääseen käyttöön tähtäävät menetelmät johtaisivat suoraan ESLD-potilaiden kuolleisuuden vähenemiseen. Esikliinisistä malleista saadut todisteet osoittavat, että komplementtivälitteisillä mekanismeilla on kriittinen rooli säilymisvaurion patogeneesissä, erityisesti makrosteatoosin esiintyessä (8, 9). Luovuttajapoolin laajentaminen käyttämällä vakiintuneita, FDA:n hyväksymiä lääkkeitä, jotka estävät terminaalisen komplementin, tarjoaa nopean ja käytännöllisen ratkaisun tähän ongelmaan.

Siksi tutkijat olettavat, että komplementin aktivaatio alavirtaan C5:stä välittää ratkaisevasti siirron jälkeistä maksan allograftivauriota, joka liittyy säilyvyyteen, iskemiaan ja reperfuusioon (jota kutsutaan tähän asti säilytysvaurioksi) ja että makrosteatoosi lisää siirteen herkkyyttä tälle komplementista riippuvaiselle vauriolle. Tästä seuraa, että tutkijat olettavat, että anti-C5-mAb ekulitsumabi rajoittaa siirroksen jälkeistä säilymisvauriota makrosteatoosista huolimatta, mikä vähentää varhaista transplantaation jälkeistä maksan toimintahäiriötä ja johtaa lopulta makrosteatoottisten maksan parempaan käyttöön siirtoa varten, mikä vähentää kuolleisuutta potilaille, joilla on loppuvaiheen maksasairaus.

Tässä tutkimuksessa testataan ekulitsumabin komplementin eston turvallisuutta ja tehoa ESLD-populaatiossa, joka saa makrosteatoottisia maksansiirtoja. Tutkimus määrittää myös, lieventyvätkö tunnetut maksan lipidiaineenvaihdunnan ja synnynnäisten immuunivasteiden yhteydet komplementin eston olosuhteissa.

Jos haittavaikutus ilmenee (IP) annon aikana, infuusiota voidaan hidastaa tai lopettaa tutkijan harkinnan mukaan. Jos infuusiota hidastetaan, kokonaisinfuusioaika ei saa ylittää kahta tuntia. Haittavaikutus katsotaan AE/SAE:ksi ja siitä on ilmoitettava.