Teste Piloto da Terapia com Eculizumabe para Reduzir Lesões de Preservação em Transplante de Fígado Macroesteatótico Humano

A mortalidade por doença hepática é responsável por aproximadamente 34.000-36.000 mortes anualizadas e representa 11,5 mortes por 100.000 pessoas nos Estados Unidos(1). O transplante de fígado é o único tratamento estabelecido para doença hepática terminal (ESLD) e os avanços na última década resultaram em excelentes taxas de sobrevida em longo prazo(2). O transplante de fígado é limitado apenas pela disponibilidade de órgãos, pois o número de órgãos disponíveis para transplante permaneceu estagnado. Para agravar esse problema está o crescente problema de saúde pública global da doença hepática gordurosa, com aumentos projetados na incidência de doença hepática não alcoólica (NASH), tanto no Ocidente quanto na Ásia(3). Uma fonte potencial de enxertos hepáticos são os doadores com macroesteatose moderada a grave, pois os enxertos desses doadores são rotineiramente descartados devido à maior morbimortalidade associada aos pacientes(4-6). Quando esses enxertos são utilizados para transplante, as métricas clínicas de lesão de preservação estão diretamente correlacionadas com o grau de esteatose(7). Enxertos hepáticos esteatóticos representam a maior fonte única de potenciais doadores de fígado que atualmente permanecem inutilizados e os métodos voltados para seu uso bem-sucedido levariam diretamente à redução da mortalidade em pacientes com ESLD. Evidências de modelos pré-clínicos indicam que os mecanismos mediados pelo complemento desempenham um papel crítico na patogênese da lesão de preservação, particularmente na presença de macroesteatose(8, 9). A expansão do pool de doadores usando terapêutica estabelecida e aprovada pela FDA que inibe o complemento terminal oferece uma solução rápida e prática para esse problema.

Os investigadores, portanto, levantam a hipótese de que a ativação do complemento a jusante de C5 medeia crucialmente a lesão do aloenxerto hepático pós-transplante associada à preservação, isquemia e reperfusão (até agora referida como lesão da preservação) e que a macroesteatose aumenta a suscetibilidade do enxerto a essa lesão dependente do complemento. Como corolário, os investigadores levantam a hipótese de que o mAb anti-C5 eculizumabe limitará a lesão de preservação pós-transplante apesar da macroesteatose, diminuindo assim a disfunção hepática pós-transplante precoce e, finalmente, resultando em maior utilização de fígados macroesteatóticos para transplante, com consequente redução da mortalidade para pacientes com doença hepática terminal.

Este estudo testará a segurança e a eficácia da inibição do complemento com eculizumabe na população ESLD recebendo transplantes de fígado macroesteatótico. O estudo também determinará se associações conhecidas de metabolismo lipídico hepático e respostas imunes inatas são mitigadas sob condições de inibição do complemento.

Se ocorrer uma reação adversa durante a administração de (IP), a infusão pode ser retardada ou interrompida a critério do investigador. Se a infusão for retardada, o tempo total de infusão não deve exceder duas horas. A reação adversa será considerada um EA/EAG e precisa ser relatada.