Винорелбин при распространенном BRAF-подобном раке толстой кишки (EORTC1616)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие на это клиническое исследование (+ TR (трансляционное исследование)) должно быть дано в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.
2. Письменная документация BRAF-подобной подписи CC, включая BRAFm и BRAFwt, согласно утвержденному анализу Agendia.
3. Письменная документация о мутационном статусе KRAS и BRAF.
4. Возраст > 18 лет
5. Гистологически доказано и поддается измерению (критерии RECIST v.1.1) метастатическая аденокарцинома толстой кишки не в ранее облученной области, леченная по крайней мере одной или двумя линиями стандартной терапии, включая ингибиторы BRAF, для прогрессирующего заболевания
6. Статус производительности ВОЗ 0-1
7. Способен и желает пройти забор крови для фармакодинамического (ФД) анализа;
8. Возможность и желание пройти биопсию опухоли до, во время и после лечения;
9. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, что позволяет проводить адекватную оценку токсичности и противоопухолевой активности.

10. Минимально приемлемые лабораторные значения безопасности:

    1. АЧН > 1,5 х 109/л
    2. Количество тромбоцитов > 100 x 109/л
    3. Гемоглобин > 6,0 ммоль/л
    4. Функция печени, определяемая по уровню билирубина в сыворотке < 1,5 х ВГН, АлАТ и АсАТ < 2,5 х ВГН или АлАТ и АсАТ < 5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень
    5. Функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке < 1,5 x ULN
    6. клиренс креатинина > 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
11. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность (сыворотка или моча) для пациенток с детородным потенциалом

Критерий исключения:

1. Любое лечение исследуемыми препаратами, включая ингибиторы BRAF, в течение 28 дней до получения первой дозы исследуемого препарата.
2. Симптоматическое или нелеченое лептоменингеальное заболевание
3. Симптоматическое метастазирование в головной мозг. К участию допускаются пациенты, ранее получавшие или не получавшие лечения по поводу этих состояний, которые протекают бессимптомно при отсутствии кортикостероидной и противосудорожной терапии (в течение не менее 4 недель). Лучевая терапия метастазов в головной мозг должна быть завершена не менее чем за 6 недель до начала исследуемого лечения. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными с подтверждением визуализацией (например, МРТ или КТ головного мозга, выполненные при скрининге (<21 дня до начала лечения), не демонстрирующие текущих признаков прогрессирующего метастазирования в головной мозг). Пациентам не разрешается принимать фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты или кортикостероиды.
4. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, любое состояние, вызывающее мальабсорбцию, резекция тонкой кишки)
5. Другие неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая серьезную неконтролируемую интеркуррентную инфекцию.
6. Известная аллергия или любая другая побочная реакция на любой из препаратов или на любое родственное соединение
7. Женщины, которые беременны или кормят грудью
8. Ненадежные методы контрацепции. И мужчины, и женщины, включенные в это исследование, должны дать согласие на использование надежного метода контрацепции на протяжении всего исследования (адекватные методы контрацепции: презерватив, стерилизация, другие барьерные меры контрацепции, предпочтительно в сочетании с презервативами). 9. Радио-, иммуно- или химиотерапия в рамках исследования. последние 4 недели до получения первой дозы исследуемого препарата. Разрешено паллиативное облучение (1x 8 Гр).

10. Пациенты, которые перенесли какую-либо серьезную операцию в течение последних 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не полностью восстановились после предыдущей операции 11. Пациенты с неконтролируемым инфекционным заболеванием или известным вирусом иммунодефицита человека типа ВИЧ-1 или ВИЧ-2 12. Пациенты с известным гепатитом В или С в анамнезе 13. Пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями (инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала исследования, класс NYHA ≥ III, застойная сердечная недостаточность или нестабильная стенокардия), неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое давление > 90 мм рт. ст.) или удлиненный интервал QT (> 440 мс у мужчин, > 460 мс у женщин) 14. Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут вызвать у пациента не подходит для учебы 15. Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или вспомогательным веществам