Vinorelbin bei fortgeschrittenem BRAF-ähnlichem Dickdarmkrebs (EORTC1616)

Einschlusskriterien:

1. Eine schriftliche Einverständniserklärung für diese klinische Studie (+ TR (translationale Forschung)) muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften erteilt werden
2. Schriftliche Dokumentation des BRAF-ähnlichen Signatur-CC, einschließlich BRAFm und BRAFwt, wie durch den validierten Assay von Agendia bestimmt
3. Schriftliche Dokumentation des KRAS- und BRAF-Mutationsstatus.
4. Alter > 18 Jahre
5. Histologisch nachgewiesen und messbar (RECIST-Kriterien v.1.1) metastasierendes Adenokarzinom des Dickdarms, das sich nicht in einem zuvor bestrahlten Bereich befindet, behandelt mit mindestens einer oder zwei Standardbehandlungslinien, einschließlich BRAF-Inhibitoren, bei fortgeschrittener Erkrankung
6. WHO-Leistungsstatus von 0-1
7. Fähigkeit und Bereitschaft, sich einer Blutentnahme für die pharmakodynamische (PD) Analyse zu unterziehen;
8. Fähigkeit und Bereitschaft, sich vor, während und nach der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen;
9. Lebenserwartung > 3 Monate, was eine angemessene Nachverfolgung der Toxizitätsbewertung und der Antitumoraktivität ermöglicht

10. Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte:

    1. ANC > 1,5 x 109/L
    2. Thrombozytenzahl > 100 x 109 /L
    3. Hämoglobin > 6,0 mmol/l
    4. Leberfunktion, definiert durch Serumbilirubin < 1,5 x ULN, ALAT und ASAT < 2,5 x ULN oder ALAT und ASAT < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
    5. Nierenfunktion definiert durch Serumkreatinin < 1,5 x ULN
    6. Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel)
11. Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum (Serum oder Urin) bei Patientinnen im gebärfähigen Alter

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Behandlung mit Prüfpräparaten, einschließlich BRAF-Inhibitoren, innerhalb von 28 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung
2. Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Erkrankung
3. Symptomatische Hirnmetastasen. Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt oder unbehandelt waren, die ohne Kortikosteroid- und Antikonvulsivatherapie (für mindestens 4 Wochen) asymptomatisch sind, dürfen teilnehmen. Die Strahlentherapie bei Hirnmetastasen muss mindestens 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein. Hirnmetastasen müssen stabil sein mit Nachweis durch Bildgebung (z. MRT oder CT des Gehirns, die beim Screening (< 21 Tage vor Beginn der Behandlung) durchgeführt wurden und keine aktuellen Hinweise auf fortschreitende Hirnmetastasen zeigen). Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika oder Kortikosteroide erhalten.
4. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, jeder Zustand, der zu Malabsorption führt, Dünndarmresektion)
5. Andere unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich schwerer unkontrollierter interkurrenter Infektionen
6. Bekannte Allergie oder andere unerwünschte Reaktion auf eines der Arzneimittel oder eine verwandte Verbindung
7. Frauen, die schwanger sind oder stillen
8. Unzuverlässige Verhütungsmethoden. Sowohl Männer als auch Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen zustimmen, während der gesamten Studie eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (angemessene Verhütungsmethoden sind: Kondom, Sterilisation, andere Barriere-Verhütungsmaßnahmen, vorzugsweise in Kombination mit Kondomen). letzten 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung. Palliative Bestrahlung (1x 8Gy) ist erlaubt

10. Patienten, die sich innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt hätten 11. Unkontrollierte Infektionskrankheit oder bekannter Human Immunodeficiency Virus HIV-1- oder HIV-2-Typ Patienten 12. Patienten mit bekannter Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte 13. Patienten mit kardialen Komorbiditäten (Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn, NYHA-Klasse ≥ III, Herzinsuffizienz oder instabile Angina pectoris), unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg) oder verlängertes QT-Intervall (> 440 ms bei Männern, > 460 ms bei Frauen) 14. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten beeinträchtigen würden ungeeignet für das Studium 15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder Hilfsstoffe