Эффективность первой линии B-RI для лечения макроглобулинемии Вальденстрема, ранее не получавшей лечения

Критерии включения

• Клинико-патологический диагноз WM, определенный консенсусной группой Второго международного семинара по WM, диагностированный референс-центром патологии. Патологоанатомический диагноз должен быть установлен до включения в исследование. Кроме того, патологические образцы должны быть отправлены в национальный патологический референс-центр при включении в исследование. Положительный результат кластера дифференцировки (CD) 20 можно предположить на основании любого предыдущего иммуногистохимического анализа костного мозга или анализа проточной цитометрии, выполненного за 6 месяцев до включения в исследование. Включение в исследование будет основываться на морфологических и иммунологических критериях. Иммунофенотипирование будет проводиться в каждом центре и сохраняться локально. Проточная цитометрия клеток костного мозга и крови будет включать как минимум одно двойное окрашивание и оценивать экспрессию следующих антигенов: поверхностного иммуноглобулина, CD19, CD20, CD5, CD10 и CD23. Пациенты имеют право на участие, если опухолевые клетки экспрессируют следующие антигены: CD19, CD20 и если они не экспрессируют CD5, CD10 и CD23. Пациенты с опухолевыми клетками, положительными по CD5 и/или CD23 и морфологически сходными с клетками WM, могут быть включены после исключения других В-клеточных злокачественных новообразований низкой степени злокачественности.

• Наличие хотя бы одного критерия для начала терапии, по данным 2-го Семинара по ВМ:

  • Рецидивирующая лихорадка, ночная потливость, потеря веса, утомляемость (по крайней мере, один из них)
  • Гипервязкость
  • Лимфаденопатия, которая либо симптоматическая, либо объемная (≥5 см в максимальном диаметре)
  • Симптоматическая гепатомегалия и/или спленомегалия
  • Симптоматическая органомегалия и/или инфильтрация органов или тканей
  • Периферическая невропатия вследствие WM
  • Симптоматическая криоглобулинемия
  • Холодовая агглютининовая анемия
  • Связанная с иммуноглобулином М (IgM) иммунная гемолитическая анемия и/или тромбоцитопения
  • Нефропатия, связанная с WM
  • Амилоидоз, связанный с WM
  • Гемоглобин ≤10 г/дл
  • Количество тромбоцитов
  • Моноклональный белок сыворотки > 5 г/дл даже при отсутствии явных клинических симптомов
• Низкий или отсутствующий уровень IgG в сыворотке
• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)/Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности от 0 до 2.

• Другие критерии:

  • Возраст ≥ 18 лет
  • Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
  • Исходное количество тромбоцитов >100x10экспоненциальное (E)9/л, если не связано с поражением костного мозга (BM) лимфомой, независимо от каких-либо трансфузий
  • абсолютное количество нейтрофилов >1x10E9/л независимо от поддержки фактором роста.

  • Соответствовать следующим лабораторным критериям перед лечением во время скринингового визита, проведенного в течение 28 дней после включения в исследование:

    • аспартатаминотрансфераза (АСТ):
    • аланинаминотрансфераза (ALAT):
    • Общий билирубин: <1,5 раза выше верхнего предела лабораторной нормы учреждения, если только это явно не связано с заболеванием (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера)
    • Креатинин сыворотки: ≤ 2 раза выше верхнего предела лабораторного нормального значения или предполагаемой скорости клубочковой фильтрации (кокрофт-голт ≥ 40 мл/мин/1,73 м2)
• Женщины детородного возраста в пременопаузе должны согласиться на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью на протяжении терапии до 6 месяцев после окончания терапии. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании, например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали (ВМС), сексуальные воздержание или вазэктомия партнера.
• Мужчины должны согласиться не заводить ребенка на время терапии и в течение 12 месяцев после нее, а также дать согласие на то, чтобы посоветовать женщине-партнерше использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью.
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Принадлежность к системе социального обеспечения (актуально только для Франции)

Критерий исключения:

• Предшествующее системное лечение БВ (допускается плазмаферез и кратковременное введение кортикостероидов < 4 недель в дозе, эквивалентной < 20 мг/сут преднизолона)
• Пациент с повышенной чувствительностью к бортезомибу
• Пациенты с повышенной чувствительностью к Мабтере
• Пациент с повышенной чувствительностью к ибрутинибу
• Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
• Неконтролируемая вирусная инфекция
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции вируса гепатита С или активной инфекции вируса гепатита В или любой неконтролируемой активной системной инфекции, требующей внутривенного (IV) введения антибиотиков.
• Врожденный или приобретенный тяжелый иммунодефицит, не связанный с лимфомой (клиника: рецидивирующие инфекции, необходимость заместительной терапии иммуноглобулинами, больные после трансплантации)
• Известное интерстициальное заболевание легких
• Предшествующая аллергическая реакция или тяжелая анафилактическая реакция, связанная с гуманизированным или мышиным моноклональным антителом.
• Поражение центральной нервной системы лимфомой
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением случаев, когда субъект был свободен от заболевания в течение ≥ 5 лет. Исключения включают следующее:
• Базальноклеточный рак кожи,
• Плоскоклеточный рак кожи,
• Карцинома in situ шейки матки,
• Карцинома in situ молочной железы,
• Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (стадия TNM T1a или T1b).
• Неконтролируемое заболевание, включая, но не ограничиваясь:
• Неконтролируемый сахарный диабет (на что указывают метаболические расстройства и/или тяжелые неконтролируемые органные осложнения, связанные с сахарным диабетом)
• Хроническая симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).
• Нестабильная стенокардия, ангиопластика, стентирование или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев
• Клинически значимая сердечная аритмия, которая является симптоматической или требует лечения, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия.
• Известное заболевание перикарда
• острое диффузное инфильтративное заболевание легких и перикарда
• Субъекты с нейропатией ≥ 2 степени.
• Недавняя серьезная операция (в течение 4 недель до включения в исследование)
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Беременные женщины, а также кормящие грудью женщины, не согласные на прекращение грудного вскармливания.
• Участие в другом клиническом исследовании в течение четырех недель до включения в исследование
• Отсутствие согласия на регистрацию, хранение и обработку индивидуальных особенностей заболевания и течения, а также информации семейного врача об участии в исследовании
• Зверобой с Ибрутинибом
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном).
• Требуется лечение сильными ингибиторами цитохрома P (CYP) 3A.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до включения в исследование.
• Совершеннолетнее лицо, не способное понимать характер, значение и последствия клинического исследования и определять свою волю в свете этих фактов.