Az első vonalbeli B-RI hatékonysága a naiv Waldenström-féle makroglobulinémia kezelésében

Befogadási kritériumok

• A WM klinikopatológiai diagnózisa a WM-ről szóló második nemzetközi munkaértekezlet egyik konszenzusos paneljének meghatározása szerint, amelyet egy referencia patológiai központ diagnosztizált. A patológiás diagnózist a vizsgálatba való bevonás előtt kell elvégezni. Ezenkívül a patológiás mintákat be kell küldeni a nemzeti patológiai referenciaközpontba a vizsgálatba való bevonáskor. A Cluster of Differentiation (CD) 20 pozitivitása feltételezhető bármely korábbi csontvelő immunhisztokémiai vagy áramlási citometriai analízisből, amelyet legfeljebb 6 hónappal a felvétel előtt végeztek. A vizsgálatba való bekerülés morfológiai és immunológiai kritériumok alapján történik. Az immunfenotipizálást minden központban elvégzik, és helyileg elmentik. A csontvelő és a vérsejtek áramlási citometriája legalább egy kettős festést tartalmaz, és a következő antigének expresszióját értékeli: felszíni immunglobulin, CD19, CD20, CD5, CD10 és CD23. A betegek akkor jogosultak, ha a tumorsejtek a következő antigéneket expresszálják: CD19, CD20, és ha negatívak a CD5, CD10 és CD23 expresszióra. A CD5-re és/vagy CD23-ra pozitív és a WM-sejtekhez morfológiailag hasonló tumorsejtekkel rendelkező betegek bevonhatók az egyéb alacsony fokú B-sejtes rosszindulatú daganatok kizárása után.

• Legalább egy kritérium megléte a terápia megkezdéséhez, a WM 2. workshopja szerint:

  • Ismétlődő láz, éjszakai izzadás, fogyás, fáradtság (ezek közül legalább az egyik)
  • Hiperviszkozitás
  • Lymphadenopathia, amely vagy tüneti jellegű, vagy terjedelmes (legfeljebb 5 cm átmérőjű)
  • Tünetekkel járó hepatomegalia és/vagy splenomegalia
  • Tünetekkel járó organomegalia és/vagy szervi vagy szöveti infiltráció
  • WM okozta perifériás neuropátia
  • Tünetekkel járó krioglobulinémia
  • Hideg agglutinin vérszegénység
  • Immunglobulin M-hez (IgM) kapcsolódó immunhemolitikus anémia és/vagy thrombocytopenia
  • A WM-hez kapcsolódó nephropathia
  • A WM-hez kapcsolódó amiloidózis
  • Hemoglobin ≤10g/dl
  • Vérlemezke-szám
  • A szérum monoklonális fehérje >5 g/dl, még nyilvánvaló klinikai tünetek nélkül is
• Alacsony vagy hiányzó IgG szérumszint
• Az Egészségügyi Világszervezet (WHO)/Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0–2.

• Egyéb kritériumok:

  • Életkor ≥ 18 év felett
  • Várható élettartam > 3 hónap.
  • A kiindulási thrombocytaszám >100x10 exponenciális (E) 9/l, ha nem a limfóma csontvelői (BM) érintettsége miatt, bármilyen transzfúziótól függetlenül
  • abszolút neutrofilszám >1x10E9/L, független a növekedési faktor támogatásától.

  • Teljesítse a következő laboratóriumi előkezelési kritériumokat a vizsgálatba való beiratkozást követő 28 napon belül elvégzett szűrővizsgálaton:

    • aszpartát-aminotranszferáz (AST):
    • alanin aminotranszferáz (ALAT):
    • Összes bilirubin: az intézeti laboratóriumi normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha egyértelműen összefüggésben áll a betegséggel (kivéve, ha Gilbert-szindróma okozza)
    • Szérum kreatinin: ≤ az intézményi laboratóriumi normálérték felső határának vagy a becsült glomeruláris szűrési sebességnek a 2-szerese (cockroft-gault ≥ 40 ml/perc/1,73 m2)
• A menopauza előtti termékeny nőstényeknek bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a terápia időtartama alatt, a kezelés befejezését követő 6 hónapig. Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek minősülnek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget okoznak (azaz évi 1%-nál kevesebb), mint például implantátumok, injekciók, kombinált orális fogamzásgátlók, egyes méhen belüli eszközök (IUD), szexuális absztinencia vagy vazectomiás partner.
• A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy a terápia időtartama alatt és 12 hónapig nem vállalnak gyermeket, és bele kell egyezniük abba, hogy egy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazását tanácsolják női partnerüknek.
• Önkéntes írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezés bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy az alany a hozzájárulását a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül bármikor visszavonhatja.
• Társadalombiztosítási rendszerhez való tartozás (csak Franciaországra vonatkozik)

Kizárási kritériumok:

• A WM előzetes szisztémás kezelése (plazmaferézis és kortikoszteroidok rövid távú adása 4 hetesnél < 20 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisban megengedett)
• Bortezomibbal szemben túlérzékeny beteg
• MabThera-val szemben túlérzékeny beteg
• Ibrutinibre túlérzékeny beteg
• Súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely valószínűleg akadályozza a klinikai vizsgálatban való részvételt.
• Ellenőrizetlen vírusfertőzés
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy aktív hepatitis C vírus vagy aktív hepatitis B vírus fertőzés, vagy bármilyen kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzés, amely intravénás (IV) antibiotikumot igényel.
• Veleszületett vagy szerzett súlyos, nem limfómának tulajdonítható immunhiány (klinikai megjelenés: visszatérő fertőzések, immunglobulin-helyettesítő terápia szükségessége, transzplantáció utáni betegek)
• Ismert intersticiális tüdőbetegség
• Humanizált vagy egér monoklonális antitesttel kapcsolatos korábbi allergiás vagy súlyos anafilaxiás reakció.
• A központi idegrendszer érintettsége limfóma által
• Rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve, ha az alany legalább 5 éve mentes a betegségtől. A kivételek a következők:
• Bőr bazálissejtes karcinóma,
• A bőr laphámsejtes karcinóma,
• méhnyak in situ karcinóma,
• Az emlő in situ karcinóma,
• A prosztatarák véletlenszerű szövettani lelete (T1a vagy T1b TNM stádiuma).
• Kontrollálatlan betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:
• Nem kontrollált diabetes mellitus (metabolikus rendellenességek és/vagy súlyos, cukorbetegséggel összefüggő, kontrollálatlan szervi szövődmények jelzik)
• Krónikus tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (Class New York Heart Association (NYHA) III vagy IV).
• Instabil angina pectoris, angioplasztika, stentelés vagy szívinfarktus 6 hónapon belül
• Klinikailag jelentős szívritmuszavar, amely tünetekkel jár vagy kezelést igényel, vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia.
• Ismert szívburok betegség
• akut diffúz infiltratív tüdő- és perikardiális betegség
• ≥ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok.
• Legutóbbi nagy műtét (a vizsgálatba való bevonást megelőző 4 héten belül)
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a vizsgálatba való bevonást megelőző 6 hónapon belül
• Terhes nők, valamint olyan nők, akik szoptatnak, és nem járulnak hozzá a szoptatás abbahagyásához.
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a vizsgálatba való bevonást megelőző négy héten belül
• Nem járul hozzá az egyes betegségjellemzők és lefolyás nyilvántartásához, tárolásához és feldolgozásához, valamint a háziorvos tájékoztatásához a vizsgálatban való részvételről
• Orbáncfű ibrutinibbel
• Alvadásgátlást igényel warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal (pl. fenprokumon).
• Erős citokróm P (CYP) 3A gátlókkal történő kezelést igényel.
• Élő, legyengített vakcinákkal beoltva a vizsgálatba való bevonást megelőző 4 héten belül.
• Nagykorú személy, aki nem képes felfogni a klinikai vizsgálat természetét, jelentőségét és következményeit, és e tények fényében nem képes meghatározni akaratát