Eficácia do B-RI de primeira linha para o tratamento naive da macroglobulinemia de Waldenström

Critério de inclusão

• Diagnóstico clínico-patológico de MW conforme definido pelo painel de consenso um do Segundo Workshop Internacional de MW, diagnosticado por um centro de referência em patologia. O diagnóstico patológico deve ocorrer antes da inclusão no estudo. Além disso, as amostras patológicas devem ser enviadas para o centro nacional de referência patológica no momento da inclusão no estudo. A positividade para Cluster de Diferenciação (CD) 20 pode ser assumida a partir de qualquer imuno-histoquímica anterior da medula óssea ou análise de citometria de fluxo realizada até 6 meses antes da inscrição. A inclusão no estudo será baseada em critérios morfológicos e imunológicos. A imunofenotipagem será realizada em cada centro e salva localmente. A citometria de fluxo de medula óssea e células sanguíneas incluirá pelo menos uma dupla coloração e avaliará a expressão dos seguintes antígenos: imunoglobulina de superfície, CD19, CD20, CD5, CD10 e CD23. Os pacientes são elegíveis se as células tumorais expressarem os seguintes antígenos: CD19, CD20 e se forem negativas para a expressão de CD5, CD10 e CD23. Pacientes com células tumorais positivas para CD5 e/ou CD23 e morfologicamente semelhantes às células WM podem ser incluídos após descartar outras malignidades de células B de baixo grau.

• Presença de pelo menos um critério para início da terapia, de acordo com a 2ª Oficina de MO:

  • Febre recorrente, suores noturnos, perda de peso, fadiga (pelo menos um deles)
  • Hiperviscosidade
  • Linfadenopatia sintomática ou volumosa (≥5 cm de diâmetro máximo)
  • Hepatomegalia sintomática e/ou esplenomegalia
  • Organomegalia sintomática e/ou infiltração de órgão ou tecido
  • Neuropatia periférica por MW
  • Crioglobulinemia sintomática
  • Anemia por aglutinina fria
  • Anemia hemolítica imune relacionada à imunoglobulina M (IgM) e/ou trombocitopenia
  • Nefropatia relacionada à MW
  • Amiloidose relacionada à MW
  • Hemoglobina ≤10g/dL
  • Contagem de plaquetas
  • Proteína monoclonal sérica >5g/dL, mesmo sem sintomas clínicos evidentes
• Níveis séricos de IgG baixos ou ausentes
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS)/Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) 0 a 2.

• Outros critérios:

  • Idade ≥ a 18 anos
  • Expectativa de vida > 3 meses.
  • Contagem de plaquetas basal >100x10exponencial (E)9/L se não devido ao envolvimento da medula óssea (MO) pelo linfoma, independente de quaisquer transfusões
  • contagem absoluta de neutrófilos >1x10E9/L independente do suporte do fator de crescimento.

  • Atender aos seguintes critérios laboratoriais de pré-tratamento na visita de triagem realizada dentro de 28 dias após a inscrição no estudo:

    • aspartato aminotransferase (AST):
    • alanina aminotransferase (ALAT):
    • Bilirrubina total: < 1,5 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional, a menos que claramente relacionado à doença (exceto se devido à síndrome de Gilbert)
    • Creatinina sérica: ≤ 2 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional ou taxa de filtração glomerular estimada (cockroft-gault ≥ 40 mL/min/1,73m2)
• As mulheres férteis na pré-menopausa devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante a terapia até 6 meses após o término da terapia. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intra-uterinos (DIUs), métodos sexuais abstinência ou parceiro vasectomizado.
• Os homens devem concordar em não ter filhos durante a terapia e 12 meses depois e devem concordar em aconselhar uma parceira a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade.
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Afiliação a um regime de segurança social (relevante apenas para a França)

Critério de exclusão:

• Tratamento sistêmico prévio da MW (permite-se plasmaférese e administração a curto prazo de corticosteroides < 4 semanas administrados em dose equivalente a < 20 mg/dia de prednisona)
• Paciente com hipersensibilidade ao Bortezomib
• Paciente com hipersensibilidade ao MabThera
• Paciente com hipersensibilidade ao Ibrutinibe
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
• Infecção viral descontrolada
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira antibióticos intravenosos (IV).
• Imunodeficiência grave congênita ou adquirida não atribuída a linfoma (aspecto clínico: infecções recorrentes, necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina, pacientes após transplante)
• Doença pulmonar intersticial conhecida
• Reação alérgica prévia ou reação anafilática grave relacionada a anticorpo monoclonal humanizado ou murino.
• Envolvimento do sistema nervoso central por linfoma
• História prévia de malignidades, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 5 anos. As exceções incluem o seguinte:
• Carcinoma basocelular da pele,
• Carcinoma de células escamosas da pele,
• Carcinoma in situ do colo do útero,
• Carcinoma in situ da mama,
• Achado histológico incidental de câncer de próstata (estágio TNM de T1a ou T1b).
• Doença descontrolada, incluindo, mas não se limitando a:
• Diabetes mellitus descontrolado (indicado por distúrbios metabólicos e/ou complicações orgânicas descontroladas relacionadas ao diabetes mellitus grave)
• Insuficiência cardíaca congestiva crônica sintomática (Classe New York Heart Association (NYHA) III ou IV).
• Angina pectoris instável, angioplastia, colocação de stent ou infarto do miocárdio em 6 meses
• Arritmia cardíaca clinicamente significativa que é sintomática ou requer tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.
• Doença pericárdica conhecida
• doença aguda difusa infiltrativa pulmonar e pericárdica
• Indivíduos com neuropatia ≥ Grau 2.
• Cirurgia de grande porte recente (dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo)
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inclusão no estudo
• Mulheres grávidas, bem como mulheres que estão amamentando e não consentem em interromper a amamentação.
• Participação em outro ensaio clínico dentro de quatro semanas antes da inclusão no estudo
• Sem consentimento para registro, armazenamento e processamento das características e curso da doença individual, bem como informações do médico de família sobre a participação no estudo
• Erva de São João com Ibrutinibe
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumona).
• Requer tratamento com fortes inibidores do citocromo P (CYP) 3A.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da inclusão no estudo.
• Pessoa maior de idade incapaz de compreender a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e de determinar a sua vontade à luz destes factos