Оценка ответа рака на лечение абемациклибом и фулвестрантом у женщин с рецидивирующим раком эндометрия

Критерии включения:

• Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной информации.
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 И статус эффективности Карновского (KPS) ≥ 80

• Пациентки не обязаны, но могут получить не более двух предшествующих химиотерапевтических режимов для лечения карциномы эндометрия (включая адъювантную химиотерапию). Первоначальное лечение может включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию и/или консолидирующую/поддерживающую терапию.

  • Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии.
• Пациенты не обязаны, но могут получить одну линию предшествующей гормональной терапии с антиэстрогеном, антипрогестероном (или их комбинацией) или ингибитором ароматазы. Пациенты, возможно, не получали более 1 линии эндокринной терапии. Это не будет учитываться в общей сумме предшествующей терапии.
• Разрешение побочных эффектов недавней операции, лучевой терапии, химиотерапии или гормональной терапии до степени ≤1 до первого исследуемого лечения, за исключением периферической нейропатии и алопеции.

• Постменопаузальный статус вследствие хирургической или естественной менопаузы. Постменопаузальный статус из-за хирургической/естественной менопаузы требует как минимум 1 из следующего:

  • История гистерэктомии
  • Предшествующая двусторонняя овариэктомия
  • Возраст ≥ 60 лет
  • Возраст ≤ 60 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев (при отсутствии химиотерапии, гормональной терапии или угнетения функции яичников) и уровни ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне.
  • Иметь отрицательный сывороточный тест на беременность на исходном уровне (в течение 7 дней до начала лечения) и согласиться использовать одобренные с медицинской точки зрения меры предосторожности для предотвращения беременности во время исследования и в течение 1 месяца после приема последней дозы абемациклиба.
• Для пациенток детородного возраста согласие на использование двух эффективных форм контрацепции (например, хирургическая стерилизация, надежный барьерный метод, противозачаточные таблетки или имплантаты противозачаточных гормонов) и продолжение их использования на время исследования и в течение 30 дней после него. последней дозы абемациклиба.
• Пациенты должны согласиться на биопсию опухоли до и после лечения.

• Заболевание, поддающееся измерению в соответствии с RECIST v1.1.

  • Опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если не будет документально подтверждено их прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения сохранения опухоли в течение ≥ 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Отсутствие активной инфекции, требующей антибиотикотерапии (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей). Любая гормональная терапия, направленная на лечение злокачественной опухоли, должна быть прекращена не менее чем за 2 недели до первого исследуемого лечения.

• Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

  1. У пациентов должна быть рецидивирующая или персистирующая карцинома эндометрия, которая не поддается радикальной терапии или установленным методам лечения.
  2. Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли.
  3. Гистологическое или цитологическое подтверждение рецидивирующего/прогрессирующего заболевания желательно, но не обязательно.

  4. Пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток имеют право на участие: эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, дедифференцированная, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома, аденокарцинома, не указанная иначе (N.O.S.), муцинозная аденокарцинома, плоскоклеточная карцинома и переходно-клеточная карцинома. карцинома.

     • Для смешанных эпителиально-клеточных карцином эндометрия эндометриоидный компонент должен составлять не менее 95% от всей опухоли, а неэндометриоидный компонент должен составлять менее 5% от всей опухоли.

  5. У пациентки должен быть рак эндометрия, положительный по гормональным рецепторам (HR+), подтвержденный патологией MSK:

     • Чтобы выполнить требование для заболевания HR +, опухоль должна экспрессировать с помощью иммуногистохимии (IHC) по крайней мере 1 из рецепторов гормонов (рецептор эстрогена [ER] или рецептор прогестерона [PgR], как определено в соответствующем Американском обществе клинической онкологии (ASCO) / Руководство Колледжа американских патологоанатомов (CAP) (Hammond et al, 2010)

• Любая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая иммунологические препараты и лучевую терапию, должна быть прекращена по крайней мере за 21 день до первого исследуемого лечения.

  • Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии степени 2 до рандомизации. Между последней дозой химиотерапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
  • Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 14 дней.

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 7 дней до первого исследуемого лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/109 дл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/109 дл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Альбумин ≥ 3,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ и АЛТ ≤ 3,0x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 xВГН. Для пациентов, нуждающихся в терапевтической антикоагулянтной терапии, требуется стабильное МНО ≤3 x ВГН.
• Могут глотать капсулы/таблетки
• Готовы следовать процедурам обучения
• Для пациенток детородного возраста согласие на использование двух эффективных форм контрацепции (например, хирургическая стерилизация, надежный барьерный метод, противозачаточные таблетки или имплантаты противозачаточных гормонов) и продолжение их использования на время исследования и в течение 30 дней после него. последней дозы абемациклиба.

Критерий исключения:

• Пациент получал экспериментальное лечение в рамках клинических испытаний в течение последних 30 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что больше, до рандомизации, или в настоящее время участвует в любом другом типе медицинского исследования (например, медицинское устройство), согласно оценке спонсор, не совместимый с этим исследованием с научной или медицинской точки зрения
• Больной с висцеральным кризом, распространением лимфангита, лептоменингеальным карциноматозом. Висцеральный криз — это не просто наличие висцеральных метастазов, но подразумевает тяжелую органную дисфункцию, что оценивается по симптомам и признакам, лабораторным исследованиям и быстрому прогрессированию заболевания.
• Пациенты, ранее получавшие лечение фулвестрантом, эверолимусом, темсиролимусом, ридафоролимусом или другим ингибитором mTor или любым ингибитором CDK4 и CDK6.
• Пациенты, перенесшие аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая цирроз печени и злоупотребление алкоголем в настоящее время.
• Наличие положительных результатов теста на гепатит B (поверхностный антиген гепатита B [HBsAGg] и/или общее ядро ​​HB антител [anti-HBc]) или гепатита C (серологическое исследование антител к вирусу гепатита C [HCV])

• Пациенты с положительным результатом на анти-HBc имеют право на участие, только если они также положительны на поверхностные антитела к HB (анти-HBs) и анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) отрицателен на ДНК HBV.

  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если тест на РНК ВГС дал отрицательный результат.
• Известная ВИЧ-инфекция.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое не контролируется нестероидными противовоспалительными препаратами.
• Беременность, лактация, кормление грудью.
• Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание (например, клинически значимое сердечно-сосудистое, легочное или метаболическое заболевание)
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в течение курса исследуемого лечения.
• Начали применять таргетные препараты бифосфоната или лиганда RANK (например, деносумаб) <7 дней до цикла 1 День 1
• Неконтролируемая гипомагниемия или гипокалиемия, определяемая как значения ниже нижнего предела нормы, несмотря на оптимальную добавку электролитов или лечение
• Лептоменингиальная болезнь как проявление рака

• Известные нелеченные или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие применения противосудорожных препаратов или кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

  1. Наличие измеримого заболевания за пределами ЦНС
  2. Отсутствие рентгенологических признаков ухудшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенологическим исследованием.
  3. Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
  4. Нет постоянной потребности в дексаметазоне в качестве терапии заболеваний ЦНС (разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе)
  5. Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС проводится через ≤ 6 месяцев после последнего вмешательства по поводу метастазов в ЦНС (неврологическая резекция, лучевая терапия или биопсия головного мозга) и через ≥ 4 месяцев после прекращения приема кортикостероидов.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, дают обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата или могущее повлиять на интерпретацию результатов. или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения

• Пациенты, у которых:

  • Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или внезапная остановка сердца в анамнезе в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения
  • Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (см. Приложение A)
  • Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.
  • Неспособность или нежелание глотать таблетки
  • Серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность [например, расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин], обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).