Utvärdera cancerrespons på behandling med Abemaciclib och Fulvestrant hos kvinnor med återkommande endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha undertecknat ett godkänt informerat samtycke och tillstånd som tillåter att personlig information lämnas ut.
• Ålder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1 OCH Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 80

• Patienter behöver inte, men kan inte ha fått mer än två tidigare kemoterapeutiska kurer för behandling av endometriekarcinom (inklusive adjuvant kemoterapi). Initial behandling kan innefatta kemoterapi, kemoterapi och strålbehandling och/eller konsoliderings-/underhållsterapi.

  • Kemoterapi som ges i samband med primär strålning som strålsensibiliserande KOMMER att räknas som en systemisk kemoterapibehandling.
• Patienter behöver inte men kan ha fått en enda rad av tidigare hormonbehandling med antingen ett antiöstrogen, anti-progesteron (eller kombination) eller en aromatashämmare. Patienter får inte ha fått mer än 1 linje av endokrin behandling. Detta kommer inte att räknas mot den totala tidigare terapin.
• Upplösning av biverkningar av nyligen genomförd operation, strålbehandling, kemoterapi eller hormonbehandling till grad ≤1 före första studiebehandlingen med undantag för perifer neuropati och alopeci.

• Postmenopausal status på grund av antingen kirurgisk eller naturlig klimakteriet. Postmenopausal status på grund av kirurgisk/naturlig klimakteriet kräver minst 1 av följande:

  • Historia av hysterektomi
  • Tidigare bilateral ooforektomi
  • Ålder ≥ 60
  • Ålder ≤ 60 och amenorroisk i minst 12 månader (i frånvaro av kemoterapi, hormonbehandling eller ovariell suppression) och FSH- och östradiolnivåer i postmenopausala intervall.
  • Ta ett negativt serumgraviditetstest vid baslinjen (inom 7 dagar före behandlingsstart) och samtyck till att använda medicinskt godkända försiktighetsåtgärder för att förhindra graviditet under studien och under 1 månad efter den sista dosen av Abemaciclib.
• För fertila patienter, överenskommelse om att använda två effektiva former av preventivmedel (t.ex. kirurgisk sterilisering, en pålitlig barriärmetod, p-piller eller preventivhormonimplantat) och att fortsätta använda det under studiens varaktighet och i 30 dagar efter den sista dosen av abemaciclib.
• Patienterna måste godkänna tumörbiopsier före och efter behandling

• Sjukdom som är mätbar enligt RECIST v1.1.

  • Tumörer inom ett tidigare bestrålat fält kommer att betecknas som "icke-mål"-lesioner om inte progression dokumenteras eller en biopsi erhålls för att bekräfta att tumören kvarstår ≥ 90 dagar efter avslutad strålbehandling.
• Ingen aktiv infektion som kräver antibiotika (med undantag för okomplicerad urinvägsinfektion). All hormonbehandling riktad mot den maligna tumören måste avbrytas minst 2 veckor före den första studiebehandlingen.

• Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till studieinträde:

  1. Patienter måste ha återkommande eller ihållande endometriekarcinom som är motståndskraftiga mot kurativ terapi eller etablerade behandlingar.
  2. Histologisk bekräftelse av den ursprungliga primärtumören krävs.
  3. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av den återkommande/progressiva sjukdomen önskas, men krävs inte.

  4. Patienter med följande histologiska epitelcellstyper är berättigade: endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, de-differentierat, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialt karcinom, adenokarcinom som inte specificerats på annat sätt (N.O.S.), mucinösa cell- och slemhinnekarcinom, adenokarcinomceller och transitceller. carcinom.

     • För endometriekarcinom av blandad epitelcelltyp bör endometrioidkomponenten utgöra minst 95 % av den totala tumören och den icke-endometrioida komponenten bör omfatta mindre än 5 % av den totala tumören.

  5. Patienten måste ha hormonreceptorpositiv (HR+) endometriecancer bekräftad av MSK-patologi:

     • För att uppfylla kravet för HR+-sjukdom måste tumören uttrycka genom immunhistokemi (IHC), minst 1 av hormonreceptorerna (östrogenreceptor [ER] eller progesteronreceptor [PgR] enligt definition i relevant American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ Riktlinjer för College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al, 2010)

• All tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive immunologiska medel och strålbehandling, måste avbrytas minst 21 dagar före den första studiebehandlingen.

  • Patienter som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi med undantag för kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före randomisering. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen och randomiseringen (förutsatt att patienten inte fick strålbehandling).
  • Patienter som fått strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan avslutad strålbehandling och randomisering.

• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 7 dagar före första studiebehandlingen:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/109dL
  • Trombocytantal ≥ 100 000/109 dL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN)
  • AST och ALT ≤ 3,0x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 xULN. För patienter som behöver terapeutisk antikoagulering krävs en stabil INR ≤3 x ULN.
• Kan svälja kapslar/tabletter
• Är villiga att följa studieprocedurer
• För fertila patienter, överenskommelse om att använda två effektiva former av preventivmedel (t.ex. kirurgisk sterilisering, en pålitlig barriärmetod, p-piller eller preventivhormonimplantat) och att fortsätta använda det under studiens varaktighet och i 30 dagar efter den sista dosen av abemaciclib.

Exklusions kriterier:

• Patienten har fått en experimentell behandling i en klinisk prövning inom de senaste 30 dagarna eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före randomisering, eller är för närvarande inskriven i någon annan typ av medicinsk forskning (till exempel: medicinteknisk utrustning) bedömd av sponsorn att inte vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie
• Patient som upplever en visceral kris, lymfangitisk sjukdomsspridning, leptomeningeal carcinomatosis. Visceral kris är inte enbart närvaron av viscerala metastaser utan innebär allvarlig organdysfunktion som bedöms av symtom och tecken, laboratoriestudier och snabb utveckling av sjukdomen.
• Patienter som tidigare har fått behandling med fulvestrant, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus eller annan mTor-hämmare, eller någon CDK4- och CDK6-hämmare.
• Patienter som har fått en autolog eller allogen stamcellstransplantation.
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive skrumplever och aktuellt alkoholmissbruk.
• Förekomst av positiva testresultat för hepatit B (hepatit B-ytantigen [HBsAGg] och/eller total HB-kärnantikropp [anti-HBc]) eller hepatit C (serologitestning av hepatit C-virus [HCV] antikroppar)

• Patienter som är positiva för anti-HBc är endast berättigade om också positiva för HB-ytantikroppar (anti-HBs) och polymeraskedjereaktion (PCR) analys är negativ för HBV-DNA.

  • Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om testning för HCV-RNA är negativ.
• Känd HIV-infektion.
• Aktiv autoimmun sjukdom som inte kontrolleras av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.
• Graviditet, amning, amning.
• Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, lungsjukdom eller metabolisk sjukdom)
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1 eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingen.
• Har initierat bifosfonat- eller RANK-ligandinriktade medel (till exempel denosumab) <7 dagar före cykel 1 Dag 1
• Okontrollerad hypomagnesemi eller hypokalemi, definierad som värden under den nedre normalgränsen trots optimal elektrolyttillskott eller hantering
• Leptomeningeal sjukdom som en manifestation av cancer

• Kända obehandlade eller aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (progression eller kräver antikonvulsiva medel eller kortikosteroider för symtomatisk kontroll). Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

  1. Förekomst av mätbar sjukdom utanför CNS
  2. Inga radiografiska tecken på försämring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
  3. Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
  4. Inget pågående krav på dexametason som behandling för CNS-sjukdom (antikonvulsiva medel i en stabil dos är tillåtna)
  5. Screening CNS-röntgenstudie är ≤ 6 månader efter den senaste interventionen för CNS-metastaser (neurologisk resektion, strålbehandling eller hjärnbiopsi) och ≥ 4 månader efter avslutad behandling med kortikosteroider
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som enligt utredarens uppfattning ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller utsätta patienten för hög risk för behandlingskomplikationer

• Patienter som har:

  • Anamnes på hjärtinfarkt, instabil angina, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller plötsligt hjärtstillestånd inom 6 månader före första studiebehandlingen
  • New York Heart Association klass II eller högre hjärtsvikt (se bilaga A)
  • Anamnes med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption
  • Oförmåga eller ovilja att svälja piller
  • Allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller krävande syrgasbehandling, gravt nedsatt njurfunktion [t.ex. uppskattat kreatininclearance <30 ml/min], historia av större kirurgisk resektion som involverar mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré).