Valutazione della risposta del cancro al trattamento con Abemaciclib e Fulvestrant nelle donne con carcinoma endometriale ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni personali.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 E Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 80

• Le pazienti non sono tenute a farlo, ma potrebbero aver ricevuto non più di due precedenti regimi chemioterapici per la gestione del carcinoma endometriale (inclusa la chemioterapia adiuvante). Il trattamento iniziale può includere chemioterapia, chemioterapia e radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento.

  • La chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico.
• I pazienti non sono tenuti a farlo, ma potrebbero aver ricevuto una singola linea di terapia ormonale precedente con un antiestrogeno, un antiprogesterone (o una combinazione) o un inibitore dell'aromatasi. I pazienti potrebbero non aver ricevuto più di 1 linea di terapia endocrina. Questo non verrà conteggiato per il totale della terapia precedente.
• Risoluzione degli effetti avversi di recenti interventi chirurgici, radioterapia, chemioterapia o terapia ormonale al grado ≤1 prima del primo trattamento in studio ad eccezione della neuropatia periferica e dell'alopecia.

• Stato postmenopausale dovuto a menopausa chirurgica o naturale. Lo stato post-menopausa dovuto a menopausa chirurgica/naturale richiede almeno 1 dei seguenti:

  • Storia di isterectomia
  • Precedente ovariectomia bilaterale
  • Età ≥ 60 anni
  • Età ≤ 60 anni e amenorrea da almeno 12 mesi (in assenza di chemioterapia, terapia ormonale o soppressione ovarica) e livelli di FSH ed estradiolo nel range postmenopausale.
  • Avere un test di gravidanza su siero negativo al basale (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento) e accettare di utilizzare precauzioni mediche approvate per prevenire la gravidanza durante lo studio e per 1 mese dopo l'ultima dose di Abemaciclib.
• Per i pazienti in età fertile, accordo per l'uso di due forme efficaci di contraccezione (ad es. Sterilizzazione chirurgica, un metodo di barriera affidabile, pillole anticoncezionali o impianti ormonali contraccettivi) e per continuare il suo uso per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di abemaciclib.
• I pazienti devono acconsentire alle biopsie tumorali pre e post trattamento

• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1.

  • I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non target" a meno che non sia documentata la progressione o venga ottenuta una biopsia per confermare la persistenza del tumore ≥ 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.
• Nessuna infezione attiva che richieda antibiotici (ad eccezione dell'infezione del tratto urinario non complicata). Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno 2 settimane prima del primo trattamento in studio.

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi allo studio:

  1. I pazienti devono avere un carcinoma endometriale ricorrente o persistente, refrattario alla terapia curativa o ai trattamenti consolidati.
  2. È richiesta la conferma istologica del tumore primario originale.
  3. La conferma istologica o citologica della malattia ricorrente/progressiva è desiderata, ma non richiesta.

  4. Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, de-differenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.A.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma a cellule squamose e cellule transizionali carcinoma.

     • Per i carcinomi endometriali a cellule epiteliali miste, la componente endometrioide dovrebbe comprendere almeno il 95% del tumore totale e la componente non endometrioide dovrebbe comprendere meno del 5% del tumore totale.

  5. La paziente deve avere un carcinoma endometriale positivo per il recettore ormonale (HR+) confermato dalla patologia MSK:

     • Per soddisfare il requisito per la malattia HR+, il tumore deve esprimere mediante immunoistochimica (IHC), almeno 1 dei recettori ormonali (recettore degli estrogeni [ER] o recettore del progesterone [PgR] come definito nella relativa American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ Linee guida del College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al, 2010)

• Qualsiasi precedente terapia diretta al tumore maligno, inclusi agenti immunologici e radioterapia, deve essere interrotta almeno 21 giorni prima del primo trattamento in studio.

  • I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (grado ≤1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima della randomizzazione. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e la randomizzazione (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
  • I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione.

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima del primo trattamento in studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/109dL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/109 dL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN)
  • AST e ALT ≤ 3,0x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 xULN. Per i pazienti che richiedono anticoagulanti terapeutici, è richiesto un INR stabile ≤3 x ULN.
• Sono in grado di ingoiare capsule/compresse
• Sono disposti a seguire le procedure di studio
• Per i pazienti in età fertile, accordo per l'uso di due forme efficaci di contraccezione (ad es. Sterilizzazione chirurgica, un metodo di barriera affidabile, pillole anticoncezionali o impianti ormonali contraccettivi) e per continuare il suo uso per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di abemaciclib.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha ricevuto un trattamento sperimentale in uno studio clinico negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della randomizzazione, o è attualmente arruolato in qualsiasi altro tipo di ricerca medica (ad esempio: dispositivo medico) giudicato dal sponsor non essere compatibile scientificamente o dal punto di vista medico con questo studio
• Paziente che sta vivendo una crisi viscerale, diffusione della malattia linfangitica, carcinomatosi leptomeningea. La crisi viscerale non è la semplice presenza di metastasi viscerali, ma implica una grave disfunzione d'organo valutata da sintomi e segni, esami di laboratorio e rapida progressione della malattia.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con fulvestrant, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus o un altro inibitore di mTor o qualsiasi inibitore di CDK4 e CDK6.
• Pazienti che hanno ricevuto un trapianto autologo o allogenico di cellule staminali.
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa la cirrosi e l'attuale abuso di alcol.
• Presenza di risultati positivi al test per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAGg] e/o anticorpo totale HB core [anti-HBc]) o epatite C (test sierologico dell'anticorpo del virus dell'epatite C [HCV])

• I pazienti positivi per anti-HBc sono idonei solo se positivi anche per gli anticorpi di superficie HB (anti-HBs) e il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativo per HBV DNA.

  • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test per l'RNA dell'HCV è negativo.
• Infezione da HIV nota.
• Malattia autoimmune attiva non controllata da farmaci antinfiammatori non steroidei.
• Gravidanza, allattamento, allattamento.
• Malattia sistemica grave e non controllata in corso (ad es. malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa)
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
• Aver avviato bifosfonati o agenti mirati al ligando RANK (ad esempio, denosumab) <7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1
• Ipomagnesiemia incontrollata o ipokaliemia, definiti come valori al di sotto del limite inferiore della norma nonostante l'integrazione o la gestione ottimale degli elettroliti
• Malattia leptomeningea come manifestazione del cancro

• Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  1. Presenza di malattia misurabile al di fuori del SNC
  2. Nessuna evidenza radiografica di peggioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
  3. Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
  4. Nessun requisito in corso per il desametasone come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale (sono consentiti anticonvulsivanti a una dose stabile)
  5. Lo studio radiografico di screening del SNC è ≤ 6 mesi dopo l'intervento più recente per metastasi del SNC (resezione neurologica, radioterapia o biopsia cerebrale) e ≥ 4 mesi dopo l'interruzione dei corticosteroidi
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento

• Pazienti che hanno:

  • Storia di infarto del miocardio, angina instabile, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco improvviso nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (vedere Appendice A)
  • Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
  • Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole
  • Condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale [ad es. clearance stimata della creatinina <30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).