Evaluering av kreftrespons på behandling med Abemaciclib og Fulvestrant hos kvinner med tilbakevendende endometriekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha signert et godkjent informert samtykke og autorisasjon som tillater utlevering av personlig informasjon.
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 OG Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 80

• Pasienter er ikke pålagt, men kan ikke ha mottatt mer enn to tidligere kjemoterapeutiske regimer for behandling av endometriekarsinom (inkludert adjuvant kjemoterapi). Innledende behandling kan omfatte kjemoterapi, kjemoterapi og strålebehandling og/eller konsoliderings-/vedlikeholdsbehandling.

  • Kjemoterapi administrert i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kjemoterapiregime.
• Pasienter er ikke pålagt, men kan ha mottatt en enkelt linje med tidligere hormonbehandling med enten et antiøstrogen, anti-progesteron (eller kombinasjon) eller en aromatasehemmer. Pasienter kan ikke ha mottatt mer enn 1 linje med endokrin behandling. Dette vil ikke telle mot den totale tidligere terapien.
• Oppløsning av uønskede effekter av nylig kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi eller hormonbehandling til grad ≤1 før første studiebehandling med unntak av perifer nevropati og alopecia.

• Postmenopausal status på grunn av enten kirurgisk eller naturlig overgangsalder. Postmenopausal status på grunn av kirurgisk/naturlig overgangsalder krever minst 1 av følgende:

  • Historie om hysterektomi
  • Tidligere bilateral ooforektomi
  • Alder ≥ 60 år
  • Alder ≤ 60 og amenoréisk i minst 12 måneder (i fravær av kjemoterapi, hormonbehandling eller ovariesuppresjon) og FSH- og østradiolnivåer i postmenopausalt område.
  • Ta en negativ serumgraviditetstest ved baseline (innen 7 dager før behandlingsstart) og godta å bruke medisinsk godkjente forholdsregler for å forhindre graviditet under studien og i 1 måned etter siste dose av Abemaciclib.
• For pasienter i fertil alder, avtale om å bruke to effektive former for prevensjon (f.eks. kirurgisk sterilisering, en pålitelig barrieremetode, p-piller eller prevensjonshormonimplantater) og å fortsette bruken så lenge studien varer og i 30 dager etter siste abemaciclib-dose.
• Pasienter må godta svulstbiopsier før og etter behandling

• Sykdom som er målbar i henhold til RECIST v1.1.

  • Svulster innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli utpekt som "ikke-mål"-lesjoner med mindre progresjon er dokumentert, eller en biopsi blir tatt for å bekrefte vedvaring av tumor ≥ 90 dager etter fullført strålebehandling.
• Ingen aktiv infeksjon som krever antibiotika (med unntak av ukomplisert urinveisinfeksjon). Enhver hormonbehandling rettet mot den ondartede svulsten må seponeres minst 2 uker før den første studiebehandlingen.

• Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for studieopptak:

  1. Pasienter må ha tilbakevendende eller vedvarende endometriekarsinom som er motstandsdyktig mot kurativ terapi eller etablerte behandlinger.
  2. Histologisk bekreftelse av den opprinnelige primærtumoren er nødvendig.
  3. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av den tilbakevendende/progressive sykdommen er ønsket, men ikke nødvendig.

  4. Pasienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalifiserte: endometrioid adenokarsinom, serøst adenokarsinom, udifferensiert karsinom, dedifferensiert, klarcellet adenokarsinom, blandet epitelkarsinom, adenokarsinom som ikke er spesifisert på annen måte (N.O.S.), mucinøst cellekarsinom, adenokarcinom, mucinøs celle og karsinom. karsinom.

     • For endometriekarsinomer av blandet epitelcelletype bør endometrioidkomponenten utgjøre minst 95 % av den totale svulsten og den ikke-endometrioide komponenten bør utgjøre mindre enn 5 % av den totale svulsten.

  5. Pasienten må ha hormonreseptorpositiv (HR+) endometriekreft bekreftet av MSK-patologi:

     • For å oppfylle kravet til HR+ sykdom, må svulsten uttrykke ved immunhistokjemi (IHC), minst 1 av hormonreseptorene (østrogenreseptor [ER] eller progesteronreseptor [PgR] som definert i det relevante American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ College of American Pathologists (CAP) retningslinjer (Hammond et al, 2010)

• All tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert immunologiske midler og strålebehandling, må seponeres minst 21 dager før første studiebehandling.

  • Pasienter som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi med unntak av gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før randomisering. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og randomisering (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).
  • Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom avsluttet strålebehandling og randomisering.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 7 dager før første studiebehandling:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/109dL
  • Blodplateantall ≥ 100 000/109dL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • AST og ALT ≤ 3,0x ULN
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 xULN. For pasienter som trenger terapeutisk antikoagulasjon, kreves en stabil INR ≤3 x ULN.
• Kan svelge kapsler/tabletter
• Er villig til å følge studieprosedyrer
• For pasienter i fertil alder, avtale om å bruke to effektive former for prevensjon (f.eks. kirurgisk sterilisering, en pålitelig barrieremetode, p-piller eller prevensjonshormonimplantater) og å fortsette bruken så lenge studien varer og i 30 dager etter siste abemaciclib-dose.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har mottatt en eksperimentell behandling i en klinisk utprøving i løpet av de siste 30 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før randomisering, eller er for tiden registrert i en annen type medisinsk forskning (for eksempel: medisinsk utstyr) vurdert av sponsor for ikke å være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien
• Pasient som opplever en visceral krise, spredning av lymfangitisk sykdom, leptomeningeal karsinomatose. Visceral krise er ikke bare tilstedeværelsen av viscerale metastaser, men innebærer alvorlig organdysfunksjon som vurderes av symptomer og tegn, laboratoriestudier og rask progresjon av sykdom.
• Pasienter som tidligere har fått behandling med fulvestrant, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus eller en annen mTor-hemmer, eller en hvilken som helst CDK4- og CDK6-hemmer.
• Pasienter som har fått en autolog eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert skrumplever og nåværende alkoholmisbruk.
• Tilstedeværelse av positive testresultater for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAGg] og/eller totalt HB kjerneantistoff [anti-HBc]) eller hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV] antistoffserologitesting)

• Pasienter som er positive for anti-HBc er kun kvalifisert hvis også positive for HB-overflateantistoff (anti-HBs) og polymerasekjedereaksjon (PCR)-analyse er negativ for HBV-DNA.

  • Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis testing for HCV-RNA er negativ.
• Kjent HIV-infeksjon.
• Aktiv autoimmun sykdom som ikke kontrolleres av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler.
• Graviditet, amming, amming.
• Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, lungesykdom eller metabolsk sykdom)
• Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 eller påvente av behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
• Har startet bifosfonat- eller RANK-ligandmålrettede midler (for eksempel denosumab) <7 dager før syklus 1 dag 1
• Ukontrollert hypomagnesemi eller hypokalemi, definert som verdier under den nedre normalgrensen til tross for optimal elektrolytttilskudd eller -behandling
• Leptomeningeal sykdom som en manifestasjon av kreft

• Kjente ubehandlede eller aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (progresjon eller krever antikonvulsiva eller kortikosteroider for symptomatisk kontroll). Pasienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

  1. Tilstedeværelse av målbar sykdom utenfor CNS
  2. Ingen radiografiske bevis på forverring etter fullføring av CNS-rettet behandling og ingen bevis på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
  3. Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
  4. Ingen pågående krav om deksametason som behandling for CNS-sykdom (antikonvulsiva i en stabil dose er tillatt)
  5. Screening CNS-radiografisk studie er ≤ 6 måneder etter siste intervensjon for CNS-metastaser (nevrologisk reseksjon, strålebehandling eller hjernebiopsi) og ≥ 4 måneder etter seponering av kortikosteroider
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner

• Pasienter som har:

  • Anamnese med hjerteinfarkt, ustabil angina, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller plutselig hjertestans innen 6 måneder før første studiebehandling
  • New York Heart Association klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt (se vedlegg A)
  • Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enteral absorpsjon
  • Manglende evne eller vilje til å svelge piller
  • Alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter etterforskerens vurdering, ville utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller krever oksygenbehandling, alvorlig nyresvikt [f.eks. estimert kreatininclearance <30ml/min], historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).