Évaluation de la réponse du cancer au traitement par l'abémaciclib et le fulvestrant chez les femmes atteintes d'un cancer de l'endomètre récurrent

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé approuvé et une autorisation permettant la divulgation de renseignements personnels.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ET Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 80

• Les patientes ne sont pas tenues, mais peuvent avoir reçu au plus deux schémas chimiothérapeutiques antérieurs pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre (y compris la chimiothérapie adjuvante). Le traitement initial peut comprendre une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie et/ou une thérapie de consolidation/d'entretien.

  • La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radiosensibilisant SERA comptée comme un régime de chimiothérapie systémique.
• Les patients ne sont pas tenus de le faire, mais peuvent avoir reçu une seule ligne de traitement hormonal antérieur avec un anti-œstrogène, un anti-progestérone (ou une combinaison) ou un inhibiteur de l'aromatase. Les patientes ne doivent pas avoir reçu plus d'une ligne d'hormonothérapie. Cela ne comptera pas dans le total des traitements antérieurs.
• Résolution des effets indésirables d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie, d'une chimiothérapie ou d'une hormonothérapie récente à un grade ≤ 1 avant le premier traitement à l'étude, à l'exception de la neuropathie périphérique et de l'alopécie.

• Statut post-ménopausique dû à une ménopause chirurgicale ou naturelle. Le statut post-ménopausique dû à la ménopause chirurgicale/naturelle nécessite au moins 1 des éléments suivants :

  • Histoire de l'hystérectomie
  • Ovariectomie bilatérale antérieure
  • Âge ≥ 60
  • Âge ≤ 60 ans et aménorrhée depuis au moins 12 mois (en l'absence de chimiothérapie, d'hormonothérapie ou de suppression ovarienne) et taux de FSH et d'estradiol dans la plage postménopausique.
  • Avoir un test de grossesse sérique négatif au départ (dans les 7 jours précédant le début du traitement) et accepter d'utiliser les précautions médicalement approuvées pour prévenir la grossesse pendant l'étude et pendant 1 mois après la dernière dose d'Abemaciclib.
• Pour les patientes en âge de procréer, accord pour utiliser deux formes efficaces de contraception (par exemple, la stérilisation chirurgicale, une méthode de barrière fiable, les pilules contraceptives ou les implants hormonaux contraceptifs) et pour continuer son utilisation pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose d'abémaciclib.
• Les patients doivent accepter les biopsies tumorales avant et après le traitement

• Maladie mesurable selon RECIST v1.1.

  • Les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée ou qu'une biopsie ne soit obtenue pour confirmer la persistance de la tumeur ≥ 90 jours après la fin de la radiothérapie.
• Pas d'infection active nécessitant une antibiothérapie (à l'exception des infections urinaires non compliquées). Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins 2 semaines avant le premier traitement à l'étude.

• Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'étude :

  1. Les patients doivent avoir un carcinome de l'endomètre récurrent ou persistant qui est réfractaire au traitement curatif ou aux traitements établis.
  2. La confirmation histologique de la tumeur primaire d'origine est requise.
  3. La confirmation histologique ou cytologique de la maladie récurrente/progressive est souhaitée, mais pas obligatoire.

  4. Les patients présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires dédifférencié, carcinome épithélial mixte, adénocarcinome non spécifié (N.O.S.), adénocarcinome mucineux, carcinome épidermoïde et cellule transitionnelle carcinome.

     • Pour les carcinomes de l'endomètre à cellules épithéliales mixtes, la composante endométrioïde doit représenter au moins 95 % de la tumeur totale et la composante non endométrioïde doit représenter moins de 5 % de la tumeur totale.

  5. La patiente doit avoir un cancer de l'endomètre positif aux récepteurs hormonaux (HR+) confirmé par une pathologie musculo-squelettique :

     • Pour répondre à l'exigence de la maladie HR+, la tumeur doit exprimer par immunohistochimie (IHC), au moins 1 des récepteurs hormonaux (récepteur des œstrogènes [ER] ou récepteur de la progestérone [PgR] tel que défini dans l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ Lignes directrices du Collège des pathologistes américains (CAP) (Hammond et al, 2010)

• Tout traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris les agents immunologiques et la radiothérapie, doit être interrompu au moins 21 jours avant le premier traitement à l'étude.

  • Les patients qui ont reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade ≤ 1) des effets aigus de la chimiothérapie à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant la randomisation. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et la randomisation (à condition que le patient n'ait pas reçu de radiothérapie).
  • Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et la randomisation.

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant le premier traitement à l'étude :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/109dL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/109dL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
  • AST et ALT ≤ 3,0x LSN
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Pour les patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique, un INR stable ≤ 3 x LSN est requis.
• Sont capables d'avaler des gélules/comprimés
• Sont prêts à suivre les procédures d'étude
• Pour les patientes en âge de procréer, accord pour utiliser deux formes efficaces de contraception (par exemple, la stérilisation chirurgicale, une méthode de barrière fiable, les pilules contraceptives ou les implants hormonaux contraceptifs) et pour continuer son utilisation pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose d'abémaciclib.

Critère d'exclusion:

• Le patient a reçu un traitement expérimental dans un essai clinique au cours des 30 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la randomisation, ou est actuellement inscrit à tout autre type de recherche médicale (par exemple : dispositif médical) jugé par le le sponsor ne doit pas être scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude
• Patient qui connaît une crise viscérale, propagation de la maladie lymphangitique, carcinomatose leptoméningée. La crise viscérale n'est pas la simple présence de métastases viscérales, mais implique un dysfonctionnement organique grave tel qu'évalué par les symptômes et les signes, les études de laboratoire et la progression rapide de la maladie.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par fulvestrant, évérolimus, temsirolimus, ridaforolimus ou un autre inhibiteur de mTor, ou tout inhibiteur de CDK4 et CDK6.
• Patients ayant reçu une greffe autologue ou allogénique de cellules souches.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris la cirrhose et l'abus d'alcool actuel.
• Présence de résultats de test positifs pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAGg] et/ou anticorps anti-HBc totaux [anti-HBc]) ou l'hépatite C (test sérologique d'anticorps contre le virus de l'hépatite C [VHC])

• Les patients positifs pour l'anti-HBc ne sont éligibles que s'ils sont également positifs pour les anticorps de surface HB (anti-HBs) et que le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négatif pour l'ADN du VHB.

  • Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test de dépistage de l'ARN du VHC est négatif.
• Infection à VIH connue.
• Maladie auto-immune active non contrôlée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• Grossesse, allaitement, allaitement.
• Maladie systémique actuelle grave et non contrôlée (par exemple, maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou métabolique cliniquement significative)
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
• Avoir initié des agents ciblant les biphosphonates ou les ligands RANK (par exemple, le dénosumab) <7 jours avant le cycle 1 Jour 1
• Hypomagnésémie ou hypokaliémie non contrôlées, définies comme des valeurs inférieures à la limite inférieure de la normale malgré une supplémentation ou une gestion optimale des électrolytes
• Maladie leptoméningée comme manifestation du cancer

• Métastases connues non traitées ou actives du système nerveux central (SNC) (progression ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes). Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

  1. Présence d'une maladie mesurable en dehors du SNC
  2. Aucune preuve radiographique d'aggravation à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
  3. Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
  4. Aucune exigence continue pour la dexaméthasone comme traitement des maladies du SNC (les anticonvulsivants à dose stable sont autorisés)
  5. L'étude radiographique de dépistage du SNC est ≤ 6 mois après l'intervention la plus récente pour les métastases du SNC (résection neurologique, radiothérapie ou biopsie cérébrale) et ≥ 4 mois après l'arrêt des corticostéroïdes
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou exposent le patient à un risque élevé de complications du traitement

• Les patients qui ont :

  • Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou d'arrêt cardiaque soudain dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (voir annexe A)
  • Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
  • Incapacité ou refus d'avaler des pilules
  • Condition(s) médicale(s) préexistante(s) grave(s) et/ou non contrôlée(s) qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, insuffisance rénale sévère [par ex. clairance de la créatinine estimée <30 ml/min], antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn ou colite ulcéreuse préexistante ou affection chronique préexistante entraînant une diarrhée initiale de grade 2 ou plus).