Avaliando a resposta do câncer ao tratamento com abemaciclibe e fulvestranto em mulheres com câncer de endométrio recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 E Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 80

• As pacientes não são obrigadas, mas podem ter recebido não mais do que dois esquemas quimioterápicos anteriores para tratamento de carcinoma endometrial (incluindo quimioterapia adjuvante). O tratamento inicial pode incluir quimioterapia, quimioterapia e radioterapia e/ou terapia de consolidação/manutenção.

  • A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica.
• As pacientes não são obrigadas, mas podem ter recebido uma única linha de terapia hormonal anterior com um antiestrogênio, antiprogesterona (ou combinação) ou um inibidor de aromatase. Os pacientes podem não ter recebido mais de 1 linha de terapia endócrina. Isso não contará para o total da terapia anterior.
• Resolução de efeitos adversos de cirurgia recente, radioterapia, quimioterapia ou terapia hormonal para Grau ≤1 antes do primeiro tratamento do estudo, com exceção de neuropatia periférica e alopecia.

• Estado pós-menopausa devido à menopausa cirúrgica ou natural. O estado pós-menopausa devido à menopausa cirúrgica/natural requer pelo menos 1 dos seguintes:

  • Histórico de histerectomia
  • Ooforectomia bilateral prévia
  • Idade ≥ 60
  • Idade ≤ 60 e amenorréica por pelo menos 12 meses (na ausência de quimioterapia, terapia hormonal ou supressão ovariana) e níveis de FSH e estradiol na faixa pós-menopausa.
  • Ter um teste de gravidez sérico negativo no início do estudo (dentro de 7 dias antes do início do tratamento) e concordar em usar precauções medicamente aprovadas para prevenir a gravidez durante o estudo e por 1 mês após a última dose de Abemaciclibe.
• Para pacientes com potencial para engravidar, concordância em usar duas formas eficazes de contracepção (por exemplo, esterilização cirúrgica, um método de barreira confiável, pílulas anticoncepcionais ou implantes hormonais contraceptivos) e continuar seu uso durante o estudo e por 30 dias após última dose de abemaciclibe.
• Os pacientes devem concordar com biópsias tumorais pré e pós-tratamento

• Doença mensurável conforme RECIST v1.1.

  • Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência do tumor ≥ 90 dias após o término da radioterapia.
• Nenhuma infecção ativa requerendo antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário). Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser descontinuada pelo menos 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para entrada no estudo:

  1. Os pacientes devem ter carcinoma endometrial recorrente ou persistente, refratário à terapia curativa ou aos tratamentos estabelecidos.
  2. A confirmação histológica do tumor primário original é necessária.
  3. A confirmação histológica ou citológica da doença recorrente/progressiva é desejada, mas não necessária.

  4. Pacientes com os seguintes tipos de células epiteliais histológicas são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras indiferenciado, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma não especificado de outra forma (N.O.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas e células transicionais carcinoma.

     • Para carcinomas de endométrio de tipo misto de células epiteliais, o componente endometrióide deve compreender pelo menos 95% do tumor total e o componente não endometrióide deve compreender menos de 5% do tumor total.

  5. O paciente deve ter câncer de endométrio positivo para receptor hormonal (HR+) confirmado por patologia MSK:

     • Para preencher o requisito para doença HR+, o tumor deve expressar por imuno-histoquímica (IHC), pelo menos 1 dos receptores hormonais (receptor de estrogênio [ER] ou receptor de progesterona [PgR] conforme definido na Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)/ Diretrizes do College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al, 2010)

• Qualquer terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo agentes imunológicos e radioterapia, deve ser descontinuada pelo menos 21 dias antes do primeiro tratamento do estudo.

  • Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes da randomização. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a randomização (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).
  • Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o fim da radioterapia e a randomização.

• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/109dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/109dL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN)
  • AST e ALT ≤ 3,0x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 xLSN. Para pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica, é necessário um INR estável ≤3 x LSN.
• São capazes de engolir cápsulas/comprimidos
• Estão dispostos a seguir os procedimentos de estudo
• Para pacientes com potencial para engravidar, concordância em usar duas formas eficazes de contracepção (por exemplo, esterilização cirúrgica, um método de barreira confiável, pílulas anticoncepcionais ou implantes hormonais contraceptivos) e continuar seu uso durante o estudo e por 30 dias após última dose de abemaciclibe.

Critério de exclusão:

• O paciente recebeu um tratamento experimental em um ensaio clínico nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da randomização, ou está atualmente inscrito em qualquer outro tipo de pesquisa médica (por exemplo: dispositivo médico) julgado pelo patrocinador não ser científica ou clinicamente compatível com este estudo
• Paciente em crise visceral, doença linfangítica disseminada, carcinomatose leptomeníngea. A crise visceral não é a mera presença de metástases viscerais, mas implica disfunção orgânica grave avaliada por sintomas e sinais, estudos laboratoriais e rápida progressão da doença.
• Pacientes que receberam tratamento anterior com fulvestranto, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus ou outro inibidor de mTor, ou qualquer inibidor de CDK4 e CDK6.
• Pacientes que receberam um transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo cirrose e abuso atual de álcool.
• Presença de resultados de teste positivos para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAGg] e/ou anticorpo core total de HB [anti-HBc]) ou hepatite C (testes de sorologia de anticorpos do vírus da hepatite C [HCV])

• Os pacientes positivos para anti-HBc são elegíveis apenas se também forem positivos para anticorpo de superfície HB (anti-HBs) e o ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativo para DNA de HBV.

  • Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se o teste de RNA de HCV for negativo.
• Infecção por HIV conhecida.
• Doença autoimune ativa que não é controlada por anti-inflamatórios não esteróides.
• Gravidez, lactação, amamentação.
• Doença sistêmica grave e descontrolada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa)
• Procedimento cirúrgico de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.
• Iniciaram agentes direcionados a bifosfonatos ou ligantes RANK (por exemplo, denosumabe) <7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
• Hipomagnesemia ou hipocalemia descontrolada, definida como valores abaixo do limite inferior do normal, apesar da suplementação ou gerenciamento ideal de eletrólitos
• Doença leptomeníngea como manifestação de câncer

• Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas conhecidas (progressão ou necessidade de anticonvulsivantes ou corticosteroides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

  1. Presença de doença mensurável fora do SNC
  2. Nenhuma evidência radiográfica de piora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
  3. Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
  4. Nenhuma necessidade contínua de dexametasona como terapia para doença do SNC (anticonvulsivantes em dose estável são permitidos)
  5. Rastreamento O estudo radiográfico do SNC é ≤ 6 meses após a intervenção mais recente para metástases do SNC (ressecção neurológica, radioterapia ou biópsia cerebral) e ≥ 4 meses após a descontinuação dos corticosteroides
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento

• Pacientes que apresentam:

  • História de infarto do miocárdio, angina instável, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou parada cardíaca súbita dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou superior da New York Heart Association (consulte o Apêndice A)
  • História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral
  • Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
  • Condição(ões) médica(s) preexistente(s) grave(s) e/ou descontrolada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, insuficiência renal grave [p. depuração de creatinina estimada <30ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).