Evaluatie van de respons van kanker op behandeling met Abemaciclib en Fulvestrant bij vrouwen met recidiverende endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een goedgekeurde geïnformeerde toestemming en autorisatie hebben ondertekend voor het vrijgeven van persoonlijke informatie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 EN Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 80

• Patiënten hoeven dit niet te doen, maar mogen niet meer dan twee eerdere chemotherapeutische regimes hebben gekregen voor de behandeling van endometriumcarcinoom (inclusief adjuvante chemotherapie). De initiële behandeling kan bestaan ​​uit chemotherapie, chemotherapie en bestralingstherapie en/of consolidatie-/onderhoudstherapie.

  • Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensitizer ZAL worden geteld als een systemisch chemotherapieregime.
• Patiënten hoeven dit niet te doen, maar hebben mogelijk een enkele regel eerdere hormonale therapie gekregen met een anti-oestrogeen, anti-progesteron (of combinatie) of een aromataseremmer. Patiënten mogen niet meer dan 1 regel hormoontherapie hebben gekregen. Dit telt niet mee voor het totaal van eerdere therapieën.
• Verdwijning van bijwerkingen van recente chirurgie, radiotherapie, chemotherapie of hormonale therapie tot graad ≤1 voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van perifere neuropathie en alopecia.

• Postmenopauzale status als gevolg van een chirurgische of natuurlijke menopauze. Postmenopauzale status als gevolg van chirurgische/natuurlijke menopauze vereist ten minste 1 van de volgende:

  • Geschiedenis van hysterectomie
  • Eerdere bilaterale ovariëctomie
  • Leeftijd ≥ 60
  • Leeftijd ≤ 60 en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, hormonale therapie of onderdrukking van de eierstokken) en FSH- en oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik.
  • Een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij baseline (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling) en ermee instemmen om medisch goedgekeurde voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 1 maand na de laatste dosis Abemaciclib.
• Voor patiënten in de vruchtbare leeftijd, toestemming om twee effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (bijv. chirurgische sterilisatie, een betrouwbare barrièremethode, anticonceptiepil of anticonceptie hormoonimplantaten) en om het gebruik ervan voort te zetten voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen daarna de laatste dosis abemaciclib.
• Patiënten moeten akkoord gaan met tumorbiopten voor en na de behandeling

• Ziekte die meetbaar is volgens RECIST v1.1.

  • Tumoren in een eerder bestraald veld zullen worden aangeduid als "niet-doelwit"-laesies, tenzij progressie wordt gedocumenteerd of een biopsie wordt verkregen om de persistentie van de tumor ≥ 90 dagen na voltooiing van de bestralingstherapie te bevestigen.
• Geen actieve infectie waarvoor antibiotica nodig zijn (met uitzondering van een ongecompliceerde urineweginfectie). Elke op de kwaadaardige tumor gerichte hormonale therapie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling worden stopgezet.

• Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

  1. Patiënten moeten recidiverend of aanhoudend endometriumcarcinoom hebben dat ongevoelig is voor curatieve therapie of gevestigde behandelingen.
  2. Histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist.
  3. Histologische of cytologische bevestiging van de recidiverende/progressieve ziekte is gewenst, maar niet vereist.

  4. Patiënten met de volgende histologische epitheelceltypen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, gededifferentieerd, heldercellig adenocarcinoom, gemengd epitheelcarcinoom, adenocarcinoom niet anders gespecificeerd (N.O.S.), mucineus adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en overgangscelcarcinoom carcinoom.

     • Voor endometriumcarcinomen van het gemengde epitheelceltype moet de endometrioïde component ten minste 95% van de totale tumor uitmaken en de niet-endometrioïde component minder dan 5% van de totale tumor.

  5. Patiënt moet hormoonreceptorpositieve (HR+) endometriumkanker hebben, bevestigd door MSK-pathologie:

     • Om aan de eis voor HR+-ziekte te voldoen, moet de tumor door immunohistochemie (IHC) ten minste 1 van de hormoonreceptoren tot expressie brengen (oestrogeenreceptor [ER] of progesteronreceptor [PgR] zoals gedefinieerd in de relevante American Society of Clinical Oncology (ASCO)/ Richtlijnen van het College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al, 2010)

• Elke eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, inclusief immunologische middelen en radiotherapie, moet ten minste 21 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling worden stopgezet.

  • Patiënten die chemotherapie kregen, moeten voorafgaand aan randomisatie hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of perifere neuropathie graad 2. Tussen de laatste dosis chemotherapie en randomisatie is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist (mits de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen).
  • Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, moeten volledig zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie en de randomisatie is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist.

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/109dL
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/109dL
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN)
  • AST en ALT ≤ 3,0x ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 xULN. Voor patiënten die therapeutische antistolling nodig hebben, is een stabiele INR ≤3 x ULN vereist.
• Capsules/tabletten kunnen slikken
• Bereid zijn om studieprocedures te volgen
• Voor patiënten in de vruchtbare leeftijd, toestemming om twee effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (bijv. chirurgische sterilisatie, een betrouwbare barrièremethode, anticonceptiepil of anticonceptie hormoonimplantaten) en om het gebruik ervan voort te zetten voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen daarna de laatste dosis abemaciclib.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft voorafgaand aan randomisatie een experimentele behandeling gekregen in een klinische studie in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, of is momenteel ingeschreven in een ander type medisch onderzoek (bijvoorbeeld: medisch hulpmiddel) beoordeeld door de sponsor niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met deze studie
• Patiënt die een viscerale crisis ervaart, verspreiding van lymfangitis, leptomeningeale carcinomatose. Viscerale crisis is niet louter de aanwezigheid van viscerale metastasen, maar impliceert ernstige orgaandisfunctie zoals beoordeeld aan de hand van symptomen en tekenen, laboratoriumonderzoeken en snelle progressie van de ziekte.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met fulvestrant, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus of een andere mTor-remmer, of een CDK4- en CDK6-remmer.
• Patiënten die een autologe of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder cirrose en actueel alcoholmisbruik.
• Aanwezigheid van positieve testresultaten voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAGg] en/of totaal HB-kernantilichaam [anti-HBc]) of hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaamserologietest)

• Patiënten die positief zijn voor anti-HBc komen alleen in aanmerking als ook positief voor HB-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) en polymerasekettingreactie (PCR)-assay negatief is voor HBV-DNA.

  • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de test op HCV-RNA negatief is.
• Bekende hiv-infectie.
• Actieve auto-immuunziekte die niet onder controle wordt gehouden door niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.
• Zwangerschap, borstvoeding, borstvoeding.
• Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale of metabole ziekte)
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
• Ben gestart met op bifosfonaat of RANK ligand gerichte middelen (bijvoorbeeld denosumab) <7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1
• Ongecontroleerde hypomagnesiëmie of hypokaliëmie, gedefinieerd als waarden onder de ondergrens van normaal ondanks optimale suppletie of behandeling van elektrolyten
• Leptomeningeale ziekte als een manifestatie van kanker

• Bekende onbehandelde of actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (progressie of vereisen anticonvulsiva of corticosteroïden voor symptomatische controle). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Aanwezigheid van meetbare ziekte buiten het CZS
  2. Geen radiografisch bewijs van verslechtering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografisch onderzoek
  3. Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
  4. Geen voortdurende behoefte aan dexamethason als therapie voor CZS-ziekte (anticonvulsiva in een stabiele dosis zijn toegestaan)
  5. Screening CZS radiografisch onderzoek is ≤ 6 maanden na de meest recente interventie voor CZS-metastasen (neurologische resectie, radiotherapie of hersenbiopsie) en ≥ 4 maanden na stopzetting van corticosteroïden
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven
• Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties geven

• Patiënten die:

  • Voorgeschiedenis van myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of plotselinge hartstilstand binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
  • New York Heart Association Klasse II of hoger congestief hartfalen (zie Bijlage A)
  • Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
  • Onvermogen of onwil om pillen te slikken
  • Ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, ernstige nierfunctiestoornis [bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min], voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree).