Т-клетки HER2-CAR в лечении пациентов с рецидивирующими метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами

Критерии включения:

• СКРИНИНГ: Участник лечил метастазы в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы, которые не рецидивировали ИЛИ

  • Такие участники имеют право на участие в исследовании и проходят лейкаферез, но они не могут начинать лечение Т-клетками HER2-CAR до тех пор, пока не появятся признаки прогрессирования/рецидива опухоли.
• СКРИНИНГ: у участника есть рецидивирующие метастазы в головной мозг после лучевой терапии ИЛИ
• СКРИНИНГ: у участника есть рецидивирующие лептоменингеальные метастазы после интратекальной химиотерапии ИЛИ

• СКРИНИНГ: у участника есть нелеченные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, и он отказывается проходить лучевую и/или интратекальную химиотерапию.

  • Примечание. У участников с лептоменингеальными метастазами (диагностированными при положительном результате цитологического исследования спинномозговой жидкости или характерными данными магнитно-резонансной томографии головного или позвоночника [МРТ]) могут быть сопутствующие метастазы в головной мозг, но наличие обоих не требуется.
• ПРОВЕРКА: участник должен иметь рабочий статус Карновски (KPS) >= 70.
• СКРИНИНГ: Ожидаемая продолжительность жизни участника должна быть >= 8 недель.
• СКРИНИНГ: Влияние Т-клеток HER2-CAR на развивающийся плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность и согласиться использовать надежную форму контроля над рождаемостью до включения в исследование и в течение как минимум двух месяцев после продолжительности участия в исследовании. Участники исследования мужского пола должны согласиться использовать надежную форму контроля над рождаемостью и не сдавать сперму во время исследования и по крайней мере в течение шести месяцев после него.
• СКРИНИНГ: у участника гистологически подтвержден рак HER2+, определяемый как 3+ с помощью иммуногистохимии (IHC) или амплификации генов с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
• ПРОВЕРКА: Участник должен иметь возможность понимать и быть готовым подписать письменное информированное согласие.
• ПРАВО ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛЕЙКАФЕРЕЗА: должно пройти не менее 2 недель с момента, когда участник получил последнюю дозу предшествующих таргетных агентов, химиотерапии или облучения; по усмотрению PI, исключение может быть сделано для исследуемых агентов, которые доставляются локально в CSF
• ПРАВО ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛЕЙКАФЕРЕЗА: участнику исследования не должно требоваться более 6 мг/день дексаметазона (или эквивалентной дозы другого кортикостероида) в день лейкафереза.
• ПРАВО ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛЕЙКАФЕРЕЗА: Участник должен быть готов пройти установку катетера для доступа к центральной вене, если у него/нее нет адекватного доступа к периферической вене для сбора Т-клеток.
• ПРАВО НА РАЗМЕЩЕНИЕ РЕЗЕРВУАРА RICKHAM: креатинин < 1,6 мг/дл
• ПРАВО НА РАЗМЕЩЕНИЕ РЕЗЕРВУАРА RICKHAM: Лейкоциты (WBC) > 2000/мкл (или абсолютное количество нейтрофилов [ANC] > 1000)
• ПРАВО НА РАЗМЕЩЕНИЕ РЕЗЕРВУАРА RICKHAM: Тромбоциты >= 100 000/мкл
• ПРАВО ДЛЯ ПРОДОЛЖЕНИЯ РАЗМЕЩЕНИЯ РЕЗЕРВУАРА RICKHAM: Международное нормализованное отношение (INR) должно быть < 1,3.
• ПРАВО НА РАЗМЕЩЕНИЕ РЕЗЕРВУАРА RICKHAM: Билирубин < 1,5 мг/дл
• ПРАВО ДЛЯ ПРОДОЛЖЕНИЯ РАЗМЕЩЕНИЯ РЕЗЕРВУАРА РИКХЭМА: Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 X верхние пределы нормы
• ПРАВО ДЛЯ УЧАСТИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: Участник должен принимать < 6 мг/день дексаметазона (или эквивалентную дозу другого кортикостероида) во время терапии CAR Т-клетками.
• ПРАВО НА УЧАСТИЕ И ПРОДОЛЖЕНИЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: Участники соглашаются прекратить лечение химиотерапией или эндокринной терапией в течение первых 3 циклов исследования Т-клеток HER2-CAR.
• ПРАВО ДЛЯ УЧАСТИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: у участника нет признаков активной инфекции и лихорадки, превышающей 38,5°C; отсутствие положительного результата посева крови на бактерии, грибки или вирусы в течение 48 часов до инфузии Т-клеток HER2-CAR и/или отсутствуют какие-либо признаки менингита
• ПРАВО ДЛЯ УЧАСТИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: WBC > 2000/мкл (или ANC > 1000)
• ПРАВО ДЛЯ УЧАСТИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: Тромбоциты > 100 000/мкл. Однако, если уровень тромбоцитов находится в пределах 75 000-99 000/мкл, то введение Т-клеток HER2-CAR может продолжаться после переливания тромбоцитов, а посттрансфузионное количество тромбоцитов >= 100 000/мкл.
• ПРАВО ДЛЯ УЧАСТИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: креатинин сыворотки < 1,8 мг/дл
• ПРАВО НА УЧАСТИЕ И ПРОВЕДЕНИЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: Общий билирубин или трансаминазы в сыворотке не превышает 2-кратного верхнего предела нормы.
• ПРАВО НА УЧАСТИЕ И ПРОДОЛЖЕНИЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: участник исследования не нуждается в дополнительном кислороде для поддержания сатурации выше 95% и/или не имеет каких-либо рентгенологических аномалий на рентгенограмме грудной клетки, которые являются положительными.

• ПРАВО НА УЧАСТИЕ И ПРОДОЛЖЕНИЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: У участника исследования НЕТ какой-либо известной истории застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или сердечных симптомов, соответствующих классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев. до 1-го дня лечения по протоколу, при кардиомиопатии, миокардите, инфаркте миокарда (ИМ), приеме кардиотоксических препаратов или при клиническом анамнезе, свидетельствующем о вышеперечисленном, должны быть выполнены электрокардиограмма (ЭКГ) и эхокардиограмма (ЭХО) в течение 42 дней до регистрации и по клиническим показаниям во время лечения

  • Если у участника исследования появляются новые симптомы застойной сердечной недостаточности (ЗСН), кардиомиопатии, миокардита, инфаркта миокарда или воздействие кардиотоксических препаратов, у него уже была консультация кардиолога, анализы на креатининфосфокиназу (КФК) и тропонин перед исследованием, и он был признан пригодным для участие в исследовании
• ПРАВО НА УЧАСТИЕ И ПРОВЕДЕНИЕ ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВОГО ВВЕДЕНИЯ Т-КЛЕТОК HER2-CAR: Участник имеет высвобожденный криоконсервированный продукт Т-клеток HER2-CAR.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ПРАВО ДЛЯ НАЧАЛА ЦИКЛ 1: Участник должен иметь как минимум 1 метастатическое поражение головного мозга (измеряемое заболевание согласно RANO-Метастазы в головной мозг [BM] не требуется, т. е. размер), который является новым или увеличивается в размере, или цитологические и/или рентгенологические данные ЦСЖ соответствуют лептоменингеальным метастазам

• ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ПРАВО ДЛЯ НАЧАЛА ЦИКЛ 1: Участники, чьи метастазы в головной мозг лечили облучением всего головного мозга (WBRT) или стереотаксической радиохирургией (SRS): ранее облученные метастазы должны иметь >= 20% увеличение наибольшего диаметра, что также >= 5 мм абсолютное увеличение от предшествующей МРТ головного мозга или гистопатологически подтвержденного рецидива опухоли. В противном случае должны присутствовать новые или ранее не облученные поражения.

  • Примечание. Участники, прошедшие местную терапию (хирургическую резекцию или биопсию, или SRS), должны оправиться от всех острых побочных эффектов до начала лечения Т-клетками HER2-CAR.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ПРАВО ДЛЯ НАЧАЛА ЦИКЛ 1: Если участник с метастазами в головной мозг не соответствует вышеуказанным критериям, но исследовательская группа по-прежнему обеспокоена тем, что изменения в усиливающемся поражении головного мозга, наблюдаемом на МРТ головного мозга, могут быть вызваны прогрессированием опухоли, тогда участник может быть проведена резекция или биопсия очага(ов), чтобы отличить прогрессирование опухоли от радиационного некроза. Если есть гистопатологические доказательства прогрессирования опухоли, то участник может продолжить лечение в рамках исследования.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ПРАВО ДЛЯ НАЧАЛА ЦИКЛ 1: У участника исследования не было неконтролируемых судорог после операции до начала введения первой дозы CAR Т-клеток.
• ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ПРАВО ДЛЯ НАЧАЛА ЦИКЛ 1: участники должны оправиться от токсичности (=< степени 1) предшествующей терапии (за исключением алопеции и периферической нейропатии).

• ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДЛЯ НАЧАЛА ЦИКЛ 1: Требования к вымыванию (стандартные или исследовательские). Требуемый период ожидания между последней дозой самого последнего химиотерапевтического агента(ов) и первой дозой Т-клеток HER2-CAR составляет:

  • Четыре недели для цитотоксической химиотерапии, за исключением капецитабина, для которого потребуется всего 1 неделя периода ожидания после последней дозы (по графику дозирования два раза в день x 14 дней, затем перерыв x 7 дней);
  • С момента завершения схемы химиотерапии, содержащей нитромочевину, должно пройти не менее 6 недель;
  • Не менее четырех периодов полураспада для целевого агента

Критерий исключения:

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: участнику исследования требуется дополнительный кислород для поддержания сатурации выше 95%, и ожидается, что ситуация не разрешится в течение 2 недель.

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участники исследования с известным анамнезом застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или сердечными симптомами, соответствующими классификации III-IV NYHA в течение 6 месяцев до 1-го дня лечения по протоколу, кардиомиопатии, миокардита, инфаркта миокарда (ИМ), при приеме кардиотоксичных препаратов или при клиническом анамнезе, свидетельствующем о вышеперечисленном, должны быть выполнены ЭКГ и эхокардиограмма (ЭХО) в течение 42 дней до регистрации и в соответствии с клиническими показаниями во время лечения.

  • Участники исследования с новыми симптомами сердечной недостаточности, кардиомиопатии, миокардита, инфаркта миокарда или воздействия кардиотоксических препаратов должны пройти консультацию кардиолога, сдать анализы на креатининфосфокиназу (КФК) и тропонин перед исследованием и по клиническим показаниям.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участник исследования нуждается в диализе
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участник исследования имеет неконтролируемую судорожную активность и/или клинически очевидную прогрессирующую энцефалопатию.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Неспособность участника исследования понять основные элементы протокола и/или риски/преимущества участия в этом исследовании фазы 1. Участника исследования может заменить законный опекун.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участник не желает прекращать лечение химиотерапией или эндокринной терапией в течение первых 3 циклов исследования Т-клеток HER2-CAR.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участник имеет коагулопатию или нарушение свертываемости крови или не может безопасно прекратить прием антикоагулянтов до установки резервуара Рикхема.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участник имеет хроническую или активную вирусную инфекцию ЦНС.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: У участника есть любое неконтролируемое заболевание, включая текущую или активную инфекцию; участник знал активную инфекцию гепатита B или C; участники с любыми признаками или симптомами активной инфекции, положительными посевами крови или радиологическими признаками инфекций
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участник является серопозитивным на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) на основании тестирования, проведенного в течение 4 недель после скрининга.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участник имеет аутоиммунное заболевание
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: У участника есть другое активное злокачественное новообразование.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участники с метастазами в легкие (исключение может быть разрешено по усмотрению главного исследователя [PI] для участников, у которых нет симптомов метастазов в легких)
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участник не может пройти МРТ головного мозга.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Участница кормит грудью. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери Т-клетками HER2-CAR, грудное вскармливание следует прекратить, если мать хочет участвовать в этом исследовании.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СКРИНИНГА ИССЛЕДОВАНИЯ: Пациент имеет серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать выполнению требований мониторинга безопасности и завершению лечения в соответствии с настоящим протоколом.