HER2-CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden Hirn- oder leptomeningealen Metastasen

Einschlusskriterien:

• SCREENING: Der Teilnehmer hat Gehirn- und/oder leptomeningeale Metastasen behandelt, die nicht wieder aufgetreten sind ODER

  • Solche Teilnehmer sind berechtigt, an der Studie teilzunehmen und sich einer Leukapherese zu unterziehen, aber sie können die Behandlung mit HER2-CAR-T-Zellen nicht beginnen, bis es Hinweise auf eine Tumorprogression/-rezidiv gibt
• SCREENING: Der Teilnehmer hat rezidivierende Hirnmetastasen nach Strahlentherapie ODER
• SCREENING: Der Teilnehmer hat rezidivierende leptomeningeale Metastasen nach intrathekaler Chemotherapie ODER

• SCREENING: Der Teilnehmer hat unbehandelte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen und weigert sich, sich einer Bestrahlung und/oder intrathekalen Chemotherapie zu unterziehen

  • Hinweis: Teilnehmer mit leptomeningealen Metastasen (diagnostiziert durch positive CSF-Zytologie oder charakteristische Befunde in der Magnetresonanztomographie [MRT] des Gehirns oder der Wirbelsäule) können gleichzeitig Hirnmetastasen haben, aber beides ist nicht erforderlich
• SCREENING: Der Teilnehmer muss einen Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70 haben
• SCREENING: Der Teilnehmer muss eine Lebenserwartung von >= 8 Wochen haben
• SCREENING: Die Auswirkungen von HER2-CAR-T-Zellen auf einen sich entwickelnden Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung vor Beginn der Studie und für mindestens zwei Monate nach der Dauer der Studienteilnahme zu verwenden. Männliche Forschungsteilnehmer müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens sechs Monate danach eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anzuwenden und kein Sperma zu spenden
• SCREENING: Der Teilnehmer hat einen histologisch bestätigten Krebs, der HER2+ ist, definiert als 3+ durch Immunhistochemie (IHC) oder Genamplifikation durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
• SCREENING: Der Teilnehmer muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHRUNG MIT DER LEUKAPHERESE: Mindestens 2 Wochen müssen vergangen sein, seit der Teilnehmer seine/ihre letzte Dosis früherer zielgerichteter Wirkstoffe, Chemotherapie oder Bestrahlung erhalten hat; nach Ermessen des PI kann eine Ausnahme für Prüfsubstanzen gemacht werden, die lokal in den CSF geliefert werden
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHRUNG MIT DER LEUKAPHERESE: Der Forschungsteilnehmer darf am Tag der Leukapherese nicht mehr als 6 mg/Tag Dexamethason (oder die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) benötigen
• BERECHTIGUNG ZUR DURCHFÜHRUNG DER LEUKAPHERESE: Der Teilnehmer muss bereit sein, sich der Platzierung eines Katheters für einen zentralvenösen Zugang zu unterziehen, wenn er/sie keinen angemessenen peripheren venösen Zugang zur Entnahme von T-Zellen hat
• BERECHTIGUNG, MIT DER PLATZIERUNG DES RICKHAM RESERVOIRS FORTZUFAHREN: Kreatinin < 1,6 mg/dL
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHREN MIT DER PLATZIERUNG DES RICKHAM RESERVOIRS: Weiße Blutkörperchen (WBC) > 2.000/uL (oder absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 1.000)
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHREN MIT DER PLATZIERUNG DES RICKHAM RESERVOIRS: Thrombozyten >= 100.000/µL
• BERECHTIGUNG, MIT DER PLATZIERUNG DES RICKHAM RESERVOIRS FORTZUFAHREN: International Normalized Ratio (INR) muss < 1,3 sein
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHREN MIT DER PLATZIERUNG DES RICKHAM RESERVOIRS: Bilirubin < 1,5 mg/dL
• BERECHTIGUNG ZUR FORTFAHREN MIT DER PLATZIERUNG DES RICKHAM RESERVOIRS: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR FORTFAHRUNG DER INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Der Teilnehmer muss während der CAR-T-Zelltherapie < 6 mg/Tag Dexamethason (oder die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) einnehmen
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR FORTFAHRUNG DER INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Die Teilnehmer stimmen zu, die Behandlung mit Chemotherapie oder endokriner Therapie während der ersten 3 Zyklen der HER2-CAR-T-Zell-Studie zu beenden
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUM FORTFAHREN MIT DER INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Der Teilnehmer hat keinen Hinweis auf eine aktive Infektion und hat kein Fieber über 38,5 °C; innerhalb von 48 Stunden vor der HER2-CAR-T-Zell-Infusion keine positive Blutkultur für Bakterien, Pilze oder Viren vorliegt und/oder keine Anzeichen einer Meningitis vorliegen
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR FORTFAHRUNG DER INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: WBC > 2.000/uL (oder ANC > 1.000)
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR FORTFAHRUNG MIT DER INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Thrombozyten > 100.000/µL. Wenn die Thrombozytenzahl jedoch zwischen 75.000–99.000/μl liegt, kann die HER2-CAR-T-Zell-Verabreichung nach der Thrombozytentransfusion fortgesetzt werden, und die Thrombozytenzahl nach der Transfusion beträgt >= 100.000/μl
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR FORTFAHRUNG DER INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Serum-Kreatinin < 1,8 mg/dL
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR FORTFAHRUNG MIT DER INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Das Gesamtbilirubin oder die Transaminasen im Serum überschreiten nicht das 2-Fache der oberen Normgrenze
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR FORTFAHRUNG MIT DER INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Der Forschungsteilnehmer benötigt keinen zusätzlichen Sauerstoff, um die Sättigung über 95 % zu halten, und/oder weist keine positiven röntgenologischen Anomalien auf der Röntgenaufnahme des Brustkorbs auf

• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Der Forschungsteilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten KEINE bekannte Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) oder kardialen Symptomen gemäß New York Heart Association (NYHA) Klassifizierung III-IV vor Tag 1 der Protokollbehandlung, Kardiomyopathie, Myokarditis, Myokardinfarkt (MI), Exposition gegenüber kardiotoxischen Medikamenten oder mit einer klinischen Vorgeschichte, die auf die oben genannten Hinweise hindeutet, muss ein Elektrokardiogramm (EKG) und ein Echokardiogramm (ECHO) innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden und wie klinisch indiziert während der Behandlung

  • Wenn der Forschungsteilnehmer neue Symptome von kongestiver Herzinsuffizienz (CHF), Kardiomyopathie, Myokarditis, MI oder Kontakt mit kardiotoxischen Medikamenten hat, hatte er bereits eine kardiologische Beratung, Kreatinin-Phosphokinase (CPK) und Troponin-Tests in der Vorstudie, die ihn für geeignet hielt Studienteilnahme
• BERECHTIGUNG ZUR REGISTRIERUNG UND ZUR INTRAVENTRIKULÄREN VERABREICHUNG VON HER2-CAR-T-ZELLEN: Der Teilnehmer verfügt über ein freigegebenes kryokonserviertes HER2-CAR-T-Zellprodukt
• ZUSÄTZLICHE BERECHTIGUNG ZUM STARTEN VON ZYKLUS 1: Der Teilnehmer muss mindestens 1 metastatische Hirnläsion haben (eine messbare Erkrankung gemäß RANO-Hirnmetastasen [BM] ist nicht erforderlich – d. h. der Teilnehmer muss nicht mindestens 1 metastatische Läsion mit einer Länge von >= 1 cm haben Dimension), die neu ist oder an Größe zunimmt, oder CSF-Zytologie und/oder radiologische Befunde, die mit leptomeningealen Metastasen übereinstimmen

• ZUSÄTZLICHE BERECHTIGUNG ZUM STARTEN VON ZYKLUS 1: Teilnehmer, deren Hirnmetastasen mit Ganzhirnbestrahlung (WBRT) oder stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) behandelt wurden: Zuvor bestrahlte Metastasen müssen eine Zunahme des längsten Durchmessers von >= 20 % aufweisen, was ebenfalls einer absoluten Zunahme von >= 5 mm entspricht aus früherer Gehirn-MRT oder histopathologisch nachgewiesenem rezidivierendem Tumor. Andernfalls müssen neue oder nicht zuvor bestrahlte Läsionen vorliegen

  • Hinweis: Teilnehmer, die sich einer lokalen Therapie (chirurgische Resektion oder Biopsie oder SRS) unterzogen haben, müssen sich von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben, bevor sie mit der Behandlung mit HER2-CAR-T-Zellen beginnen können
• ZUSÄTZLICHE BERECHTIGUNG ZUM STARTEN VON ZYKLUS 1: Wenn ein Teilnehmer mit Hirnmetastasen die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, aber das Studienteam immer noch Bedenken hat, dass Veränderungen einer sich verstärkenden Hirnläsion, die im MRT des Gehirns zu sehen sind, auf eine Tumorprogression zurückzuführen sein könnten, dann der Teilnehmer können einer Resektion oder Biopsie der Läsion(en) unterzogen werden, um zwischen Tumorprogression und Strahlennekrose zu unterscheiden. Wenn es histopathologische Hinweise auf eine Tumorprogression gibt, kann der Teilnehmer mit der Studienbehandlung fortfahren
• ZUSÄTZLICHE BERECHTIGUNG ZUM STARTEN VON ZYKLUS 1: Der Forschungsteilnehmer hat keine unkontrollierten Anfälle nach der Operation vor Beginn der ersten CAR-T-Zelldosis
• ZUSÄTZLICHE BERECHTIGUNG ZUM STARTEN VON ZYKLUS 1: Die Teilnehmer müssen sich von der Toxizität (= < Grad 1) der vorherigen Therapie erholt haben (ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie).

• ZUSÄTZLICHE BERECHTIGUNG ZUM STARTEN VON ZYKLUS 1: Auswaschanforderungen (Standard oder Untersuchung). Die erforderliche Wartezeit zwischen der letzten Dosis des/der letzten Chemotherapeutikum(s) und der ersten Dosis von HER2-CAR-T-Zellen beträgt:

  • Vier Wochen für eine zytotoxische Chemotherapie, mit Ausnahme von Capecitabin, das nur eine einwöchige Wartezeit ab der letzten Dosis erfordert (bei einem Dosierungsschema von bid x 14 Tage, dann off x 7 Tage);
  • Seit Abschluss einer Nitrosoharnstoff-haltigen Chemotherapie müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein;
  • Mindestens vier Halbwertszeiten für einen gezielten Wirkstoff

Ausschlusskriterien:

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Forschungsteilnehmer benötigt zusätzlichen Sauerstoff, um die Sättigung über 95 % zu halten, und es wird nicht erwartet, dass sich die Situation innerhalb von 2 Wochen löst

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Forschungsteilnehmer mit einer bekannten Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) oder Herzsymptomen gemäß NYHA-Klassifikation III-IV innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Protokollbehandlung, Kardiomyopathie, Myokarditis, Myokardinfarkt (MI), Exposition gegenüber kardiotoxischen Medikamenten oder mit einer klinischen Vorgeschichte, die auf die oben genannten Hinweise hindeutet, muss ein EKG und ein Echokardiogramm (ECHO) innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung und wie klinisch indiziert während der Behandlung durchgeführt werden.

  • Forschungsteilnehmer mit neuen Symptomen von CHF, Kardiomyopathie, Myokarditis, MI oder Kontakt mit kardiotoxischen Medikamenten müssen vor der Studie und wie klinisch indiziert eine kardiologische Beratung, Kreatinin-Phosphokinase (CPK) und Troponin-Tests erhalten
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR STUDIEN-SCREENING: Forschungsteilnehmer benötigt Dialyse
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Forschungsteilnehmer hat eine unkontrollierte Anfallsaktivität und/oder eine klinisch offensichtliche progressive Enzephalopathie
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Unvermögen des Forschungsteilnehmers, die grundlegenden Elemente des Protokolls und/oder die Risiken/Nutzen einer Teilnahme an dieser Phase-1-Studie zu verstehen. Ein Erziehungsberechtigter kann den Forschungsteilnehmer vertreten
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Teilnehmer ist nicht bereit, die Behandlung mit Chemotherapie oder endokriner Therapie während der ersten 3 Zyklen der HER2-CAR-T-Zell-Studie abzubrechen
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Teilnehmer hat eine Koagulopathie oder Blutungsstörung oder kann die Antikoagulation vor der Platzierung eines Rickham-Reservoirs nicht sicher absetzen
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Teilnehmer hat eine chronische oder aktive Virusinfektion des ZNS
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte Krankheit, einschließlich anhaltender oder aktiver Infektion; Teilnehmer hat eine bekannte aktive Hepatitis B- oder C-Infektion; Teilnehmer mit Anzeichen oder Symptomen einer aktiven Infektion, positiven Blutkulturen oder radiologischen Anzeichen von Infektionen
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Teilnehmer ist basierend auf Tests, die innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening durchgeführt wurden, seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Teilnehmer hat eine Autoimmunerkrankung
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Teilnehmer hat eine andere aktive Malignität
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR STUDIEN-SCREENING: Teilnehmer mit Lungenmetastasen (Ausnahmen können nach Ermessen des Hauptprüfarztes [PI] für Teilnehmer zugelassen werden, die nicht symptomatisch für ihre Lungenmetastasen sind)
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Teilnehmer kann sich keiner MRT des Gehirns unterziehen
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Die Teilnehmerin stillt. Da nach der Behandlung der Mutter mit HER2-CAR-T-Zellen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter an dieser Studie teilnehmen möchte
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DAS STUDIEN-SCREENING: Der Patient hat eine schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise die Anforderungen an die Sicherheitsüberwachung und den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte