HER2-CAR T buňky v léčbě pacientů s recidivujícími mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami

Kritéria pro zařazení:

• SCREENING: Účastník léčil mozkové a/nebo leptomeningeální metastázy, které se neopakovaly NEBO

  • Tito účastníci jsou způsobilí zapsat se do studie a podstoupit leukaferézu, ale nemohou zahájit léčbu HER2-CAR T buňkami, dokud nebude prokázána progrese/recidiva nádoru
• SCREENING: Účastník má opakované mozkové metastázy po radioterapii NEBO
• SCREENING: Účastník má recidivující leptomeningeální metastázy po intratekální chemoterapii NEBO

• SCREENING: Účastník má neléčené mozkové nebo leptomeningeální metastázy a odmítá podstoupit ozařování a/nebo intratekální chemoterapii

  • Poznámka: Účastníci s leptomeningeální metastázou (diagnostikovanou pozitivní cytologií CSF nebo charakteristickými nálezy na magnetické rezonanci mozku nebo páteře [MRI]) mohou mít souběžné mozkové metastázy, ale není nutné mít obojí
• PROHLÍŽENÍ: Účastník musí mít výkonnostní stav Karnofsky (KPS) >= 70
• SCREENING: Účastník musí mít předpokládanou délku života >= 8 týdnů
• SCREENING: Účinky HER2-CAR T buněk na vyvíjející se plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru a souhlasit s použitím spolehlivé formy antikoncepce před vstupem do studie a po dobu alespoň dvou měsíců po trvání účasti ve studii. Mužští účastníci výzkumu musí souhlasit s tím, že budou používat spolehlivou formu antikoncepce a nebudou darovat sperma během studie a alespoň šest měsíců po ní.
• SCREENING: Účastník má histologicky potvrzený karcinom, který je HER2+, definovaný jako 3+ imunohistochemicky (IHC) nebo amplifikací genu fluorescenční in situ hybridizací (FISH)
• SCREENING: Účastník musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT S LEUKAFERÉZOU: Od chvíle, kdy účastník dostal svou poslední dávku předem cílených látek, chemoterapie nebo ozařování, musí uplynout alespoň 2 týdny; podle uvážení PI lze učinit výjimku pro zkoumaná činidla, která jsou dodávána lokálně do CSF
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT V LEUKAFERÉZE: Účastník výzkumu nesmí v den leukaferézy vyžadovat více než 6 mg/den dexametazonu (nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu).
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT V LEUKAFERÉZE: Účastník musí být ochoten podstoupit zavedení katétru pro centrální žilní vstup, pokud nemá adekvátní periferní žilní přístup pro odběr T buněk.
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT S UMÍSTĚNÍM RICKHAM RESERVOIR: Kreatinin < 1,6 mg/dl
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT V UMÍSTĚNÍ RICKHAMSKÉ NÁDRŽE: Bílé krvinky (WBC) > 2 000/ul (nebo absolutní počet neutrofilů [ANC] > 1 000)
• ZPŮSOBILOST POKRAČOVAT S UMÍSTĚNÍ NÁDRŽKY RICKHAM: Krevní destičky >= 100 000/ul
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT S UMÍSTĚNÍM RICKHAM RESERVOIR: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) musí být < 1,3
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT S UMÍSTĚNÍM RICKHAM RESERVOIR: Bilirubin < 1,5 mg/dl
• ZPŮSOBILOST POSTUPOVAT V UMÍSTĚNÍ RICKHAMSKÉ NÁDRŽE: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 násobek horní hranice normálu
• ZPŮSOBILOST K REGISTRACI A POSTUPU V INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁVÁNÍ HER2-CART T BUNĚK: Účastník musí během terapie CAR T lymfocyty užívat =< 6 mg/den dexamethasonu (nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu)
• ZPŮSOBILOST K ZAŘAZENÍ A POKRAČOVÁNÍ V INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁVÁNÍ HER2-CART T BUNĚK: Účastníci souhlasí s ukončením léčby chemoterapií nebo endokrinní terapií během prvních 3 cyklů studie HER2-CAR T lymfocytů
• ZPŮSOBILOST K REGISTRACI A POKRAČOVÁNÍ V INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁVÁNÍ HER2-CART T BUNĚK: Účastník nemá známky aktivní infekce a nemá horečku vyšší než 38,5 °C; během 48 hodin před infuzí HER2-CAR T buněk chybí pozitivní hemokultura na bakterie, plísně nebo viry a/nebo neexistují žádné známky meningitidy
• ZPŮSOBILOST K REGISTRACI A POKRAČOVÁNÍ V INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁVÁNÍ HER2-CART T BUNĚK: WBC > 2 000/ul (nebo ANC > 1 000)
• ZPŮSOBILOST K ZAŘENÍ A POSTUPU S INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁNÍ HER2-CART T BUNĚK: Trombocyty > 100 000/ul. Pokud je však hladina krevních destiček mezi 75 000-99 000/ul, pak podávání T-buněk HER2-CAR může pokračovat po podání transfuze krevních destiček a počet krevních destiček po transfuzi je >= 100 000/ul
• ZPŮSOBILOST K ZAŘENÍ A POSTUPU S INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁNÍ HER2-CART T BUNĚK: Sérový kreatinin < 1,8 mg/dl
• ZPŮSOBILOST K ZAŘAZENÍ A POKRAČOVÁNÍ V INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁVÁNÍ HER2-CART T BUNĚK: Celkový bilirubin nebo transaminázy v séru nepřesahují 2násobek horní hranice normálu
• ZPŮSOBILOST K ZÁPISU A POKRAČOVÁNÍ V INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁVÁNÍ BUNĚK HER2-CART T: Účastník výzkumu nepotřebuje doplňkový kyslík k udržení saturace vyšší než 95 % a/nebo nemá na rentgenovém snímku hrudníku žádné rentgenové abnormality, které jsou pozitivní

• ZPŮSOBILOST K ZÁPISU A POKRAČOVÁNÍ V INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁVÁNÍ BUNĚK HER2-CART T: Účastník výzkumu NEMÁ žádnou známou anamnézu městnavého srdečního selhání (CHF) nebo srdečních příznaků v souladu s klasifikací III-IV podle New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců před 1. dnem protokolární léčby, kardiomyopatie, myokarditida, infarkt myokardu (MI), vystavení kardiotoxickým lékům nebo s klinickou anamnézou naznačující výše uvedené musí mít proveden elektrokardiogram (EKG) a echokardiogram (ECHO) do 42 dnů před registrací a jak je klinicky indikováno během léčby

  • Pokud má účastník výzkumu nové příznaky městnavého srdečního selhání (CHF), kardiomyopatie, myokarditidy, IM nebo vystavení kardiotoxickým lékům, měl již kardiologickou konzultaci, vyšetření kreatininfosfokinázy (CPK) a troponinů před studií, které je považoval za vhodné pro účast na studiu
• ZPŮSOBILOST K REGISTRACI A POKRAČOVÁNÍ V INTRAVENTRIKULÁRNÍ PODÁVÁNÍ HER2-CART T BUNĚK: Účastník má uvolněný kryokonzervovaný produkt HER2-CAR T lymfocytů
• DODATEČNÁ ZPŮSOBILOST K ZAHÁJENÍ CYKLU 1: Účastník musí mít alespoň 1 metastázující mozkovou lézi (nevyžaduje se měřitelné onemocnění na RANO-Brain Metastases [BM] – tj. účastník nemusí mít alespoň 1 metastatickou lézi delší než 1 cm rozměr), který je nový nebo se zvětšuje, nebo cytologie CSF a/nebo radiografické nálezy v souladu s leptomeningeálními metastázami

• DODATEČNÁ ZPŮSOBILOST K ZAHÁJENÍ CYKLU 1: Účastníci, jejichž mozkové metastázy byly léčeny ozářením celého mozku (WBRT) nebo stereotaktickou radiochirurgií (SRS): dříve ozářené metastázy musí mít >= 20% zvětšení v nejdelším průměru, což je také >= 5 mm absolutní zvětšení z předchozí MRI mozku nebo histopatologicky prokázaného recidivujícího nádoru. V opačném případě musí být přítomny nové nebo dříve nevyzařované léze

  • Poznámka: Účastníci, kteří podstoupili lokální terapii (chirurgickou resekci nebo biopsii nebo SRS), se musí před zahájením léčby HER2-CAR T buňkami zotavit ze všech akutních vedlejších účinků
• DODATEČNÁ ZPŮSOBILOST K ZAHÁJENÍ CYKLU 1: Pokud účastník s mozkovými metastázami nesplňuje výše uvedená kritéria, ale studijní tým má stále obavy, že změny ve zvětšující se mozkové lézi pozorované na MRI mozku mohou být způsobeny progresí nádoru, pak účastník může podstoupit resekci nebo biopsii léze (lézí) k rozlišení mezi progresí nádoru a radiační nekrózou. Pokud existuje histopatologický důkaz progrese nádoru, může účastník pokračovat ve studijní léčbě
• DODATEČNÁ ZPŮSOBILOST K ZAHÁJENÍ CYKLU 1: Účastník výzkumu nemá po operaci nekontrolovaný záchvat před zahájením první dávky CAR T buněk
• DODATEČNÁ ZPŮSOBILOST K ZAHÁJENÍ CYKLU 1: Účastníci se musí zotavit z toxicity (=< stupeň 1) předchozí terapie (s výjimkou alopecie a periferní neuropatie)

• DODATEČNÁ ZPŮSOBILOST KE ZAHÁJENÍ CYKLU 1: Požadavky na vymývání (standardní nebo zkušební). Požadovaná čekací doba mezi poslední dávkou nejnovější chemoterapeutické látky (činidel) a první dávkou HER2-CAR T buněk je:

  • Čtyři týdny pro cytotoxickou chemoterapii, s výjimkou kapecitabinu, který bude vyžadovat pouze 1 týdenní čekací dobu od poslední dávky (v dávkovacím schématu dvakrát denně x 14 dní, poté bez x 7 dní);
  • Od ukončení chemoterapeutického režimu obsahujícího nitrosomočovinu musí uplynout alespoň 6 týdnů;
  • Alespoň čtyři poločasy pro cíleného agenta

Kritéria vyloučení:

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO PROHLÍŽENÍ STUDIE: Účastník výzkumu potřebuje doplňkový kyslík, aby udržel saturaci vyšší než 95 % a neočekává se, že se situace vyřeší do 2 týdnů

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO SCREENING STUDIE: Účastníci výzkumu se známou anamnézou městnavého srdečního selhání (CHF) nebo srdečními příznaky odpovídajícími NYHA klasifikaci III-IV během 6 měsíců před 1. dnem protokolární léčby, kardiomyopatií, myokarditidou, infarktem myokardu (MI), vystavení kardiotoxickým lékům nebo s klinickou anamnézou naznačující výše uvedené musí mít provedeny EKG a echokardiogram (ECHO) do 42 dnů před registrací a podle klinické indikace během léčby.

  • Účastníci výzkumu s novými příznaky CHF, kardiomyopatie, myokarditidy, IM nebo vystavení kardiotoxickým lékům musí absolvovat srdeční konzultaci, vyšetření kreatininfosfokinázy (CPK) a troponinu před studií a podle klinické indikace
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIO SCREENING: Účastník výzkumu potřebuje dialýzu
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIO SCREENING: Účastník výzkumu má nekontrolovanou záchvatovou aktivitu a/nebo klinicky zjevnou progresivní encefalopatii
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO SCREENING STUDIE: Neschopnost účastníka výzkumu porozumět základním prvkům protokolu a/nebo rizikům/přínosům účasti v této studii fáze 1. Účastníka výzkumu může zastupovat zákonný zástupce
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO SCREENING STUDIE: Účastník není ochoten ukončit léčbu chemoterapií nebo endokrinní terapií během prvních 3 cyklů studie HER2-CAR T buněk
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIO SCREENING: Účastník má koagulopatii nebo poruchu krvácení nebo nemůže bezpečně přerušit antikoagulaci před umístěním rezervoáru Rickham
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIO SCREENING: Účastník má chronickou nebo aktivní virovou infekci CNS
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIO SCREENING: Účastník má jakékoli nekontrolované onemocnění, včetně probíhající nebo aktivní infekce; účastník má známou aktivní infekci hepatitidou B nebo C; účastníci s jakýmikoli známkami nebo příznaky aktivní infekce, pozitivní hemokultury nebo radiologický důkaz infekcí
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO SCREENING STUDIE: Účastník je séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na základě testování provedeného do 4 týdnů od screeningu
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIO SCREENING: Účastník má autoimunitní onemocnění
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIJNÍ SCREENING: Účastník má jinou aktivní malignitu
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO SCREENING STUDIE: Účastníci s metastázami v plicích (výjimka může být povolena na základě uvážení hlavního zkoušejícího [PI] pro účastníky, kteří nemají příznaky plicních metastáz)
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIO SCREENING: Účastník není schopen podstoupit MRI mozku
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIJNÍ SCREENING: Účastnice kojí. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pomocí HER2-CAR T buněk, kojení by mělo být přerušeno, pokud se matka chce této studie zúčastnit
• VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO STUDIO SCREENING: Pacient trpí závažným zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit požadavky na monitorování bezpečnosti a dokončení léčby podle tohoto protokolu.