Ниволумаб, ипилимумаб и химиолучевая терапия в лечении больных операбельным раком желудка

Критерии включения:

• Субъекты должны были поставить дату и подпись, утвержденную Институциональным контрольным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) письменную форму информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные тесты и другие требования исследования.
• Все субъекты должны иметь локализованный/подходящий для операции рак желудка (GC) или карциному GEJ типа III с отрицательным результатом промывания брюшины. У субъектов должна быть гистологически подтвержденная преобладающая аденокарцинома. Документация поражения GEJ может включать биопсию, эндоскопию или визуализацию.
• Субъект должен ранее не получать системного лечения (включая ингибиторы HER 2), назначаемого в качестве первичной терапии прогрессирующего или метастатического заболевания. Предварительная неоадъювантная химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия и/или химиолучевая терапия запрещены.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 28 дней после начала лечения).
• Тромбоциты >=100 000/мкл (в течение 28 дней от начала лечения).
• Гемоглобин >= 9 г/дл или > 5,6 ммоль/л; если у пациента нет активного кровотечения и уровень гемоглобина < 9 г/дл, пациенту может быть назначено переливание крови для повышения уровня гемоглобина до >= 9 г/дл (в течение 28 дней после начала лечения).
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [ККК]) > 60 мл/мин для субъектов с креатинином уровни > 1,5 x ВГН учреждения (измеряется с помощью 24-часового сбора мочи) (в течение 28 дней после начала лечения). Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН (1,5 мг/дл или 25,65 мкмоль/л) ИЛИ прямой билирубин < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина < 1,5 X ВГН. За исключением пациентов с болезнью Жильбера (< 3 х ВГН) (в течение 28 дней от начала лечения).
• Аспартатаминотрансфераза AST (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN ИЛИ < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень (в течение 28 дней после начала лечения) .
• Альбумин >= 3 мг/дл (в течение 28 дней после начала лечения).
• Протромбиновое время (PT) < 1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или частичное тромбопластиновое время PTT находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 28 дней после начала лечения).
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата. Женщины не должны кормить грудью.
• Перед химиотерапией и иммунотерапией WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом и 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т.е. 30 дней (продолжительность овуляторного цикла плюс необходимое время). для исследуемого препарата примерно пять периодов полувыведения).
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом и 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (т. е. 90 дней (продолжительность оборота спермы) плюс время, необходимое для исследуемый препарат должен пройти примерно пять периодов полураспада). Кроме того, субъекты мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.

Критерий исключения:

• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после исследуемого лечения. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.

• Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ должно проводиться в местах, где это предписано местным законодательством.
• Лейкоциты (WBC) < 2000/мкл.
• Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на присутствие вируса, т.е. положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (антиген HBsAg Australia) или положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-HCV) (за исключением случаев, когда вирус гепатита С-рибонуклеиновая кислота [HCV-RNA] отрицательный).
• Наличие в анамнезе аллергии или повышенной чувствительности к исследуемым компонентам препарата.
• Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• Пациенты с серьезными или неконтролируемыми медицинскими расстройствами.
• Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или лекарствами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.