Ингибитор AKT, ипатасертиб, с эндокринным ингибитором и ингибитором CDK 4/6 для пациентов с метастатическим раком молочной железы (TAKTIC)

Критерии включения:

• Взрослые женщины (≥ 18 лет) с подтвержденным биопсией HR+/HER2-отрицательным раком молочной железы; HR+ определяется как ≥1% положительных результатов на ER и/или PR (≥1%), в соответствии с местной оценкой. HER2 в соответствии со стандартными рекомендациями CAP (местная оценка).

• Женщины в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим РМЖ. Пациенты должны быть женщинами в постменопаузе в соответствии с одним из следующих критериев:

  • Женщины >60 лет ИЛИ

  • Женщины ≤60 лет и любое из следующего:

    • Уровень ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне по институциональным нормативам
    • п/п после двусторонней хирургической овариэктомии.
    • Женщины в пременопаузе/перименопаузе, принимающие агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (продолжение следует в ходе исследования) и уровень эстрадиола в постменопаузальном диапазоне в соответствии с институциональными стандартами
• Прогрессирование заболевания по крайней мере после одного предшествующего лечения метастатического заболевания, включая эндокринную терапию с/без ингибитора CDK 4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб). Рецидив заболевания во время/в течение 12 месяцев (нео)адъювантной эндокринной терапии (с/без ингибитора CDK 4/6) будет считаться одной предшествующей терапией для этого определения.
• Статус производительности ECOG 0–2
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%
• Заболевание, поддающееся оценке или измерению: как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении размером ≥ 20 мм с помощью обычных методов визуализации или ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ или МРТ. Поражения костей при отсутствии измеримого заболевания, как определено выше, также допустимы.
• Прекращение предшествующей терапии рака молочной железы, включая эндокринную терапию, на 14 дней (не миелосупрессивные) или 21 день (миелосупрессивные). Вымывание для фулвестранта и тамоксифена составит 28 дней.
• Разрешен предшествующий ингибитор mTOR и/или ингибитор PI3K (все группы)
• Разрешен предварительный прием ингибитора ароматазы (все группы)
• Адекватная функция костного мозга: АЧН ≥ 1000/мм3, гемоглобин ≥9 г/дл и тромбоциты ≥ 100 000/мм3.
• Адекватная функция печени: общий билирубин < 1,5 мг/дл, АСТ и АЛТ < 3-кратного превышения ВГН учреждения (или 5-кратного превышения ВГН учреждения при наличии метастазов в печени).
• Адекватная функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
• Глюкоза крови натощак <140 мг/дл и гемоглобин A1c <7.
• Подписанное информированное согласие и согласие соблюдать процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Участники с прогрессирующим метастатическим заболеванием ЦНС. Пациенты со стабильными метастазами в ЦНС будут иметь право на участие, при условии, что метастазы радиологически стабильны в течение как минимум одного месяца, и пациент не принимает активно стероиды.
• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Предшествующее использование ингибитора AKT (любая настройка)
• Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, воспалительное заболевание кишечника, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • История стенокардии, симптоматического перикардита, аортокоронарного шунтирования (АКШ) или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия.
  • Сердечная недостаточность в анамнезе, выраженная/симптоматическая брадикардия, синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT или любой из следующих признаков:
  • Известный риск удлинения интервала QT или развития синдрома Torsade de Pointes.
  • Некорригированная гипомагниемия или гипокалиемия.
  • Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст.
  • Брадикардия (частота сердечных сокращений <50 в покое), по данным ЭКГ или пульса.
  • При скрининге невозможно определить интервал QTcF на ЭКГ (т. е. нечитаемый или не поддающийся интерпретации) или QTcF>450 на скрининговой ЭКГ (на основе среднего значения 3 ЭКГ).
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются. Эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• История сахарного диабета типа I или типа II, требующего инсулина. Пациенты, которые принимают стабильную дозу перорального лекарства от диабета за ≥ 2 недель до начала исследуемого лечения, имеют право на участие. Пациенты должны соответствовать лабораторным критериям приемлемости для определения уровня глюкозы в крови натощак и гемоглобина A1c, как указано в критериях включения.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку безопасность исследуемых препаратов у беременных женщин не установлена.
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только двусторонней овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:
• Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
• В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения. Примечание. Хотя пероральные контрацептивы разрешены, их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.
• Только для группы А: пациенты, ранее получавшие фулвестрант.
• Только для группы C: непереносимая токсичность ингибитора CDK 4/6, приводящая к прекращению лечения из-за токсичности.