AKT inhibitor, ipatasertib, s endokrinním a CDK 4/6 inhibitorem pro pacienty s metastatickým karcinomem prsu (TAKTIC)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělé ženy (≥ 18 let) s biopsií prokázanou HR+/HER2 negativní rakovinou prsu; HR+ definovaná jako ≥1% pozitivita pro ER a/nebo PR (≥1%) podle místního hodnocení. HER2 podle standardních pokynů CAP (lokální hodnocení).

• Postmenopauzální ženy s lokálně pokročilým nebo metastatickým BC. Pacientky musí být postmenopauzální ženy, jak je definováno jedním z následujících:

  • Ženy > 60 let NEBO

  • Ženy ≤ 60 let a některý z následujících:

    • Hladina LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí dle ústavních standardů
    • s/p po bilaterální chirurgické ooforektomii.
    • Premenopauzální/perimenopauzální ženy s agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (pokračování během studie) a hladinou estradiolu v postmenopauzálním rozmezí podle institucionálních standardů
• Progrese onemocnění při alespoň jedné předchozí léčbě metastatického onemocnění, včetně endokrinní terapie s/bez inhibitoru CDK 4/6 (palbociklib nebo ribociclib nebo abemaciclib). Recidiva onemocnění během/do 12 měsíců po (neo)adjuvantní endokrinní terapii (s/bez inhibitoru CDK 4/6) se pro tuto definici bude počítat jako jedna předchozí terapie.
• Stav výkonu ECOG 0 - 2
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %
• Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění: alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru ≥ 20 mm konvenčními zobrazovacími technikami nebo ≥ 10 mm pomocí spirálního CT nebo MRI. Kostní léze v nepřítomnosti měřitelného onemocnění, jak je definováno výše, jsou také přijatelné.
• Přerušení předchozí terapie rakoviny prsu, včetně endokrinní terapie, na 14 dní (nemyelosupresivní) nebo 21 dní (myelosupresivní). Vymývací období pro Fulvestrant a tamoxifen bude 28 dní.
• Předchozí inhibitor mTOR a/nebo inhibitor PI3K povolen (všechna ramena)
• Předchozí inhibitor aromatázy je povolen (všechny paže)
• Přiměřená funkce kostní dřeně: ANC ≥ 1000/mm3, hemoglobin ≥9 g/dl a krevní destičky ≥ 100 000/mm3.
• Adekvátní jaterní funkce: Celkový bilirubin < 1,5 mg/dl, AST a ALT < 3X institucionální ULN (nebo 5X institucionální ULN v přítomnosti jaterních met).
• Přiměřená funkce ledvin: Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
• Glukóza nalačno <140 mg/dl a hemoglobin A1c <7.
• Podepsaný informovaný souhlas a souhlas s dodržováním studijních postupů.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s progresivním metastatickým onemocněním CNS. Pacienti se stabilními metastázami do CNS by byli způsobilí, pokud by byli rentgenologicky stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce a pacient aktivně neužíval steroidy.
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Předchozí použití inhibitoru AKT (jakékoli nastavení)
• Léčba silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 14 dnů nebo 5 poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).

• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace včetně kteréhokoli z následujících:

  • Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida, bypass koronární artérie (CABG) nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
  • Dokumentovaná kardiomyopatie.
  • Srdeční selhání v anamnéze, významná/symptomatická bradykardie, syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo kterýkoli z následujících stavů:
  • Známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsade's de Pointes.
  • Nekorigovaná hypomagnezémie nebo hypokalémie.
  • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg.
  • Bradykardie (srdeční frekvence <50 v klidu), na EKG nebo pulsu.
  • Při screeningu nemožnost určit interval QTcF na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo screeningové EKG QTcF >450 (na základě průměru ze 3 EKG).
• HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou způsobilí. Tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Diabetes mellitus typu I nebo typu II vyžadující inzulín v anamnéze. Pacienti, kteří jsou na stabilní dávce perorální léčby diabetu ≥ 2 týdny před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí pro zařazení. Pacienti musí splňovat laboratorní kritéria způsobilosti pro glykémii nalačno a hemoglobin A1c, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože bezpečnost studovaných léků nebyla u těhotných žen stanovena.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 8 týdnů po vysazení studovaného léku. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné bilaterální ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:
• Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
• Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
• V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie. Poznámka: Přestože jsou perorální antikoncepce povoleny, měly by být používány ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.
• Pouze pro rameno A: pacienti, kteří dříve dostávali fulvestrant.
• Pouze pro rameno C: h/o netolerovatelné toxicity inhibitoru CDK 4/6 vedoucí k přerušení léčby z důvodu toxicity