AKT-estäjä, ipatasertibi, endokriininen ja CDK 4/6 -estäjä potilaille, joilla on metastaattinen rintasyöpä (TAKTIC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Aikuiset naiset (≥ 18-vuotiaat), joilla on biopsialla todettu HR+/HER2-negatiivinen rintasyöpä; HR+ määritellään ≥1 % positiiviseksi ER:lle ja/tai PR:lle (≥ 1 %) paikallisen arvioinnin mukaan. HER2 standardien CAP-ohjeiden mukaisesti (paikallinen arviointi).

• Postmenopausaaliset naiset, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen BC. Potilaiden tulee olla postmenopausaalisia naisia ​​jollakin seuraavista määritelmistä:

  • Naiset > 60 vuotta TAI

  • Naiset ≤60 vuotta ja jokin seuraavista:

    • LH- ja FSH-tasot postmenopausaalisella alueella laitosstandardien mukaan
    • s/p kahdenvälisen kirurgisen munanpoiston jälkeen.
    • Premenopausaalisilla/perimenopausaalisilla naisilla, jotka saavat gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistia (jatkoa tutkimuksen aikana) ja estradiolitaso postmenopausaalisella alueella laitosstandardien mukaisesti
• Sairauden eteneminen vähintään yhdellä aikaisemmalla metastasoituneen taudin hoidolla, mukaan lukien endokriininen hoito CDK 4/6 -estäjän (palbociclib tai ribociclib tai abemaciclib) kanssa tai ilman sitä. Taudin uusiutuminen endokriinisen (neo)adjuvanttihoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä siitä (CDK 4/6 -estäjän kanssa tai ilman) lasketaan yhdeksi aiemmaksi hoidoksi tässä määritelmässä.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 - 2
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %
• Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus: vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa ≥ 20 mm tavanomaisilla kuvantamistekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-TT:llä tai MRI:llä. Luuvauriot ilman edellä määriteltyä mitattavissa olevaa sairautta ovat myös hyväksyttäviä.
• Aiempien rintasyövän hoitojen keskeyttäminen, mukaan lukien endokriininen hoito, 14 päiväksi (ei myelosuppressio) tai 21 päiväksi (myelosuppressiivinen). Fulvestrantin ja tamoksifeenin pesu kestää 28 päivää.
• Aiempi mTOR-inhibiittori ja/tai PI3K-estäjä sallittu (kaikki käsivarret)
• Aiempi aromataasi-inhibiittori on sallittu (kaikki käsivarret)
• Riittävä luuytimen toiminta: ANC ≥ 1000/mm3, hemoglobiini ≥9 g/dl ja verihiutaleet ≥ 100 000/mm3.
• Riittävä maksan toiminta: Kokonaisbilirubiini < 1,5 mg/dl, ASAT ja ALAT < 3 X laitoksen ULN (tai 5 X laitoksen ULN maksan metsien läsnä ollessa).
• Riittävä munuaisten toiminta: Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min
• Paastoverensokeri <140 mg/dl ja hemoglobiini A1c <7.
• Allekirjoittanut tietoisen suostumuksen ja suostuu noudattamaan tutkimusmenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on etenevä keskushermoston metastaattinen sairaus. Potilaat, joilla on vakaa keskushermoston etäpesäke, ovat kelvollisia, jos ne ovat radiologisesti stabiileja vähintään kuukauden ja potilas ei käytä aktiivisesti steroideja.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai ne, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• AKT-estäjän aikaisempi käyttö (mikä tahansa asetus)
• Hoito vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A:n indusoijilla 14 päivän tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Hallitsematon toistuva sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. tulehduksellinen suolistosairaus, haavaumataudit, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).

• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiopoikkeavuus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Anamneesi angina pectoris, oireinen perikardiitti, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
  • Dokumentoitu kardiomyopatia.
  • Aiempi sydämen vajaatoiminta, merkittävä/oireinen bradykardia, pitkä QT-oireyhtymä, suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
  • Tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsaden de Pointes.
  • Korjaamaton hypomagnesemia tai hypokalemia.
  • Systolinen verenpaine (SBP) >160 mmHg tai <90 mmHg.
  • Bradykardia (syke <50 levossa), EKG:n tai pulssin perusteella.
  • Seulonnassa kyvyttömyys määrittää QTcF-väliä EKG:ssä (eli: ei luettavissa tai ei tulkittavissa) tai QTcF > 450 seulonta-EKG (perustuu 3 EKG:n keskiarvoon).
• HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia. Näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Aiempi tyypin I tai tyypin II diabetes mellitus, joka vaatii insuliinia. Potilaat, jotka saavat vakaan annoksen oraalista diabeteslääkitystä ≥ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia. Potilaiden on täytettävä laboratoriokelpoisuuskriteerit paastoverensokerin ja hemoglobiini A1c:n osalta, kuten mukaanottokriteereissä on esitetty.
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska tutkimuslääkkeiden turvallisuutta raskaana oleville naisille ei ole varmistettu.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkästään molemminpuolisen munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
• Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
• Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
• Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
• Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: Vaikka suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta.
• Vain käsivarrelle A: potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin fulvestranttia.
• Vain haara C: h/o sietämätöntä toksisuutta CDK 4/6 -estäjälle, mikä johtaa hoidon keskeyttämiseen toksisuuden vuoksi