AKT-remmer, ipatasertib, met endocriene en CDK 4/6-remmer voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker (TAKTIC)

Inclusiecriteria:

• Volwassen vrouwen (≥ 18 jaar) met biopsie bewezen HR+/HER2-negatieve borstkanker; HR+ gedefinieerd als ≥1% positiviteit voor ER en/of PR (≥1%), volgens lokale beoordeling. HER2 volgens standaard CAP-richtlijnen (lokale beoordeling).

• Postmenopauzale vrouwen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde BC. Patiënten moeten postmenopauzale vrouwen zijn, zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Vrouwen >60 jaar OF

  • Vrouwen ≤60 jaar, en een van de volgende:

    • LH- en FSH-niveau in het postmenopauzale bereik volgens institutionele normen
    • s/p post bilaterale chirurgische ovariëctomie.
    • Premenopauzale/perimenopauzale vrouwen die gonadotropine-releasing hormoon-agonisten gebruiken (vervolg tijdens de studie) en oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik volgens de institutionele normen
• Ziekteprogressie bij ten minste één eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte, waaronder endocriene therapie met/zonder CDK 4/6-remmer (palbociclib of ribociclib of abemaciclib). Herhaling van de ziekte tijdens/binnen 12 maanden na (neo)adjuvante endocriene therapie (met/zonder CDK 4/6-remmer) telt als één eerdere therapie voor deze definitie.
• ECOG-prestatiestatus 0 - 2
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%
• Evalueerbare of meetbare ziekte: ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie ≥ 20 mm met conventionele beeldvormende technieken of ≥ 10 mm met spiraal CT of MRI. Botlaesies bij afwezigheid van meetbare ziekte zoals hierboven gedefinieerd, zijn ook acceptabel.
• Stopzetting van eerdere borstkankertherapieën, inclusief endocriene therapie, gedurende 14 dagen (niet-myelosuppressief) of 21 dagen (myelosuppressief). De wash-out voor Fulvestrant en tamoxifen is 28 dagen.
• Eerdere mTOR-remmer en/of PI3K-remmer toegestaan ​​(alle armen)
• Voorafgaande aromataseremmer is toegestaan ​​(alle armen)
• Adequate beenmergfunctie: ANC ≥ 1000/mm3, hemoglobine ≥9 g/dl en bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3.
• Adequate leverfunctie: Totaal bilirubine < 1,5 mg/dL, ASAT en ALAT < 3X Institutionele ULN (of 5 X Institutionele ULN in aanwezigheid van hepatische mets).
• Adequate nierfunctie: berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min
• Nuchtere bloedglucose <140 mg/dL en hemoglobine A1c <7.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming en stem ermee in om te voldoen aan de studieprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met progressieve gemetastaseerde ziekte van het CZS. Patiënten met stabiele CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze minstens een maand radiologisch stabiel zijn en dat de patiënt niet actief steroïden gebruikt.
• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Voorafgaand gebruik van AKT-remmer (elke instelling)
• Behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren binnen 14 dagen of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. inflammatoire darmziekte, ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis, coronaire bypass-transplantaat (CABG) of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie.
  • Voorgeschiedenis van hartfalen, significante/symptomatische bradycardie, lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom of een van de volgende:
  • Bekend risico om het QT-interval te verlengen of Torsade's de Pointes te induceren.
  • Ongecorrigeerde hypomagnesiëmie of hypokaliëmie.
  • Systolische bloeddruk (SBD) >160 mmHg of <90 mmHg.
  • Bradycardie (hartslag <50 in rust), door ECG of polsslag.
  • Bij screening, onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF >450 screening-ECG (gebaseerd op een gemiddelde van 3 ECG's).
• Hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking. Deze deelnemers lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Geschiedenis van diabetes mellitus type I of type II waarvoor insuline nodig is. Patiënten die ≥ 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een stabiele dosis orale diabetesmedicatie gebruiken, komen in aanmerking voor inschrijving. Patiënten moeten voldoen aan de geschiktheidscriteria van het laboratorium voor nuchtere bloedglucose en hemoglobine A1c, zoals beschreven in de opnamecriteria.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de veiligheid van studiemedicatie bij zwangere vrouwen niet is vastgesteld.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een bilaterale ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van de hormoonspiegel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:
• Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
• Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
• In het geval van gebruik van orale anticonceptie, dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. Opmerking: hoewel orale anticonceptiva zijn toegestaan, moeten ze worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie.
• Alleen voor arm A: patiënten die eerder fulvestrant hebben gekregen.
• Alleen voor arm C: h/o ondraaglijke toxiciteit voor CDK 4/6-remmer resulterend in stopzetting van de behandeling vanwege toxiciteit