AKT-gátló, ipatasertib, endokrin és CDK 4/6 gátló áttétes emlőrákos betegek számára (TAKTIC)

Bevételi kritériumok:

• Felnőtt nők (≥ 18 évesek), akiknél biopsziával igazoltan HR+/HER2 negatív emlőrák; A HR+ ≥1% pozitivitás az ER-re és/vagy PR-ra (≥1%), a helyi értékelés szerint. HER2 a standard CAP irányelvek szerint (helyi értékelés).

• Posztmenopauzás nők lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus BC-vel. A betegeknek posztmenopauzás nőknek kell lenniük, az alábbiak egyike szerint:

  • 60 év feletti nők VAGY

  • 60 év feletti nők, és az alábbiak bármelyike:

    • LH és FSH szint a posztmenopauzás tartományban az intézményi standardok szerint
    • s/p bilaterális műtéti ophorectomia után.
    • Premenopauzális/perimenopauzás nők gonadotropin-releasing hormon agonistát szedő (a vizsgálat alatt folytatandó) és ösztradiol szint a posztmenopauzás tartományban az intézményi szabványok szerint
• A betegség progressziója a metasztatikus betegség legalább egy korábbi terápiája során, beleértve az endokrin terápiát CDK 4/6 inhibitorral (palbociclib vagy ribociclib vagy abemaciclib) nélküle. A betegség kiújulása a (neo)adjuváns endokrin terápia alatt/12 hónapon belül (CDK 4/6 gátlóval/anélkül) egy korábbi kezelésnek számít ebben a meghatározásban.
• ECOG teljesítmény állapota 0–2
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%
• Értékelhető vagy mérhető betegség: legalább egy olyan elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető ≥ 20 mm-nél hagyományos képalkotó technikákkal vagy ≥ 10 mm-nél spirális CT-vel vagy MRI-vel. A csontsérülések a fent meghatározott mérhető betegség hiányában is elfogadhatók.
• Az emlőrák korábbi kezelésének, beleértve az endokrin terápiát, abbahagyása 14 napra (nem mieloszuppresszív) vagy 21 napra (mieloszuppresszív). A fulvestrant és a tamoxifen kimosása 28 nap lesz.
• Korábbi mTOR-gátló és/vagy PI3K-gátló megengedett (minden kar)
• Korábbi aromatáz inhibitor megengedett (minden kar)
• Megfelelő csontvelőműködés: ANC ≥ 1000/mm3, hemoglobin ≥9 g/dl és vérlemezke ≥ 100 000/mm3.
• Megfelelő májműködés: Összes bilirubin < 1,5 mg/dl, AST és ALT < 3x intézményi ULN (vagy 5x intézményi ULN hepatikus mets jelenlétében).
• Megfelelő veseműködés: számított kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc
• Éhgyomri vércukorszint <140 mg/dl, hemoglobin A1c <7.
• Aláírta a tájékozott beleegyezését, és beleegyezik a vizsgálati eljárások betartásába.

Kizárási kritériumok:

• Progresszív központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedők. Stabil központi idegrendszeri áttéttel rendelkező betegek lennének alkalmasak, feltéve, hogy legalább egy hónapig radiológiailag stabilak, és a beteg nem szed aktívan szteroidokat.
• Azok a résztvevők, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Az AKT-gátló korábbi használata (bármilyen beállítás)
• Erős CYP3A-gátlókkal vagy erős CYP3A-induktorokkal végzett kezelés 14 napon belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Mivel ezen szerek listái folyamatosan változnak, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Kontrollálatlan inter-currens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. gyulladásos bélbetegség, fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenessége, beleértve a következők bármelyikét:

  • Angina pectoris, tünetekkel járó pericarditis, coronaria bypass graft (CABG) vagy miokardiális infarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
  • Dokumentált kardiomiopátia.
  • Az anamnézisben szereplő szívelégtelenség, jelentős/tünetekkel járó bradycardia, hosszú QT-szindróma, családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
  • A QT-intervallum megnyúlásának vagy a Torsade de Pointes kialakulásának ismert kockázata.
  • Nem korrigált hypomagnesemia vagy hypokalaemia.
  • Szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm vagy <90 Hgmm.
  • Bradycardia (nyugalmi pulzusszám <50), EKG vagy pulzus alapján.
  • Szűréskor képtelenség meghatározni a QTcF intervallumot az EKG-n (azaz olvashatatlan vagy nem értelmezhető) vagy QTcF >450 szűrési EKG (átlag 3 EKG alapján).
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak. Ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• Az anamnézisben szereplő I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus inzulint igényel. Azok a betegek, akik ≥ 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt stabil dózisú orális cukorbetegség gyógyszert szednek, jogosultak a felvételre. A betegeknek meg kell felelniük az éhgyomri vércukorszintre és a hemoglobin A1c-re vonatkozó laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, amint az a felvételi kritériumokban szerepel.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vizsgálati gyógyszerek biztonságossága terhes nőknél nem igazolt.
• Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 8 hétig. A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül kétoldali petefészek-eltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:
• Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
• Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
• Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy más hormonális fogamzásgátlási forma, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya <1%), például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
• Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Megjegyzés: Bár az orális fogamzásgátlók megengedettek, ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt.
• Csak az A kar esetében: olyan betegek, akik korábban fulvesztrantot kaptak.
• Csak a C kar esetében: óra elviselhetetlen toxicitás a CDK 4/6 inhibitorral szemben, ami a kezelés toxicitás miatti leállítását eredményezi