Inhibidor de AKT, ipatasertib, con inhibidor endocrino y CDK 4/6 para pacientes con cáncer de mama metastásico (TAKTIC)

Criterios de inclusión:

• Mujeres adultas (≥ 18 años de edad) con cáncer de mama HR+/HER2 negativo comprobado por biopsia; HR+ definido como ≥1 % de positividad para ER y/o PR (≥1 %), según la evaluación local. HER2 según las directrices estándar de CAP (evaluación local).

• Mujeres posmenopáusicas con CM localmente avanzado o metastásico. Los pacientes deben ser mujeres posmenopáusicas según lo definido por uno de los siguientes:

  • Mujeres >60 años O

  • Mujeres ≤60 años, y cualquiera de los siguientes:

    • Nivel de LH y FSH en el rango posmenopáusico según estándares institucionales
    • s/p post ovariectomía quirúrgica bilateral.
    • Mujeres premenopáusicas/perimenopáusicas en tratamiento con agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (continuará durante el estudio) y nivel de estradiol en el rango posmenopáusico de acuerdo con los estándares institucionales
• Progresión de la enfermedad en al menos una terapia previa para la enfermedad metastásica, incluida la terapia endocrina con/sin inhibidor de CDK 4/6 (palbociclib o ribociclib o abemaciclib). La recurrencia de la enfermedad durante/dentro de los 12 meses de la terapia endocrina (neo)adyuvante (con/sin inhibidor de CDK 4/6) contará como una terapia previa para esta definición.
• Estado de rendimiento ECOG 0 - 2
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %
• Enfermedad evaluable o medible: al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión ≥ 20 mm con técnicas de imagen convencionales o ≥ 10 mm con TC espiral o RM. También son aceptables las lesiones óseas en ausencia de enfermedad medible como se definió anteriormente.
• Interrupción de tratamientos previos contra el cáncer de mama, incluido el tratamiento endocrino, durante 14 días (no mielosupresores) o 21 días (mielosupresores). El lavado de fulvestrant y tamoxifeno será de 28 días.
• Se permiten inhibidores de mTOR y/o inhibidores de PI3K previos (todas las ramas)
• Se permite inhibidor de aromatasa previo (todas las ramas)
• Función adecuada de la médula ósea: RAN ≥ 1000/mm3, hemoglobina ≥ 9 g/dl y plaquetas ≥ 100 000/mm3.
• Función hepática adecuada: Bilirrubina total < 1,5 mg/dL, AST y ALT < 3X LSN institucional (o 5X LSN institucional en presencia de mets hepáticos).
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min
• Glicemia en ayunas <140 mg/dL y hemoglobina A1c <7.
• Firmó el consentimiento informado y acepta cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participantes con enfermedad metastásica progresiva del SNC. Los pacientes con metástasis estables en el SNC serían elegibles, siempre que se mantengan estables radiológicamente durante al menos un mes y que el paciente no esté tomando esteroides activamente.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Uso previo de inhibidor de AKT (cualquier entorno)
• Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en los 14 días o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
  • Miocardiopatía documentada.
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca, bradicardia significativa/sintomática, síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito o cualquiera de los siguientes:
  • Riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsade's de Pointes.
  • Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregida.
  • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o <90 mmHg.
  • Bradicardia (frecuencia cardíaca <50 en reposo), por ECG o pulso.
  • En la detección, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF >450 ECG de detección (basado en una media de 3 ECG).
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles. Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Antecedentes de diabetes mellitus tipo I o tipo II que requieran insulina. Los pacientes que toman una dosis estable de medicamentos orales para la diabetes ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles para la inscripción. Los pacientes deben cumplir con los criterios de elegibilidad de laboratorio para glucosa en sangre en ayunas y hemoglobina A1c como se describe en los criterios de inclusión.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque no se ha establecido la seguridad de los medicamentos del estudio en mujeres embarazadas.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía bilateral sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:
• Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
• En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Nota: Si bien los anticonceptivos orales están permitidos, deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.
• Solo para el Grupo A: pacientes que han recibido fulvestrant anteriormente.
• Solo para el brazo C: h/o de toxicidad intolerable al inhibidor de CDK 4/6 que da lugar a la interrupción del tratamiento debido a la toxicidad