AKT-hämmare, Ipatasertib, med endokrina och CDK 4/6-hämmare för patienter med metastaserad bröstcancer (TAKTIC)

Inklusionskriterier:

• Vuxna kvinnor (≥ 18 år) med biopsibeprövad HR+/HER2-negativ bröstcancer; HR+ definieras som ≥1 % positivitet för ER och/eller PR (≥1 %), enligt lokal bedömning. HER2 enligt standard CAP-riktlinjer (lokal bedömning).

• Postmenopausala kvinnor med lokalt avancerad eller metastaserad BC. Patienter måste vara postmenopausala kvinnor enligt något av följande:

  • Kvinnor >60 år ELLER

  • Kvinnor ≤60 år och något av följande:

    • LH- och FSH-nivåer i postmenopausalt område enligt institutionella standarder
    • s/p efter bilateral kirurgisk ooforektomi.
    • Premenopausala/perimenopausala kvinnor på gonadotropinfrisättande hormonagonist (fortsätts under studien) och östradiolnivåer i postmenopausala intervall enligt institutionella standarder
• Sjukdomsprogression på minst en tidigare behandling för metastaserande sjukdom, inklusive endokrin behandling med/utan CDK 4/6-hämmare (palbociclib eller ribociclib eller abemaciclib). Återkommande sjukdomar under/inom 12 månader efter (neo)adjuvant endokrin behandling (med/utan CDK 4/6-hämmare) kommer att räknas som en tidigare behandling för denna definition.
• ECOG-prestandastatus 0 - 2
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
• Evaluerbar eller mätbar sjukdom: minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension ≥ 20 mm med konventionell bildteknik eller ≥ 10 mm med spiral-CT eller MRI. Benskador i frånvaro av mätbar sjukdom enligt definitionen ovan är också acceptabelt.
• Avbrytande av tidigare bröstcancerbehandlingar, inklusive endokrin behandling, i 14 dagar (icke-myelosuppressiv) eller 21 dagar (myelosuppressiv). Wash-out för Fulvestrant och tamoxifen kommer att vara 28 dagar.
• Tidigare mTOR-hämmare och/eller PI3K-hämmare tillåtna (alla armar)
• Tidigare aromatashämmare är tillåtet (alla armar)
• Tillräcklig benmärgsfunktion: ANC ≥ 1000/mm3, hemoglobin ≥9 g/dl och trombocyter ≥ 100 000/mm3.
• Adekvat leverfunktion: Totalt bilirubin < 1,5 mg/dL, ASAT och ALAT < 3 X institutionell ULN (eller 5 X institutionell ULN i närvaro av levermets).
• Adekvat njurfunktion: Beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min
• Fastande blodsocker <140 mg/dL och hemoglobin A1c <7.
• Undertecknat informerat samtycke och samtycker till att följa studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med progressiv CNS-metastaserande sjukdom. Patienter med stabil CNS-metastasering skulle vara berättigade, förutsatt att de är radiologiskt stabila i minst en månad och att patienten inte aktivt tar steroider.
• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Tidigare användning av AKT-hämmare (valfri inställning)
• Behandling med starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 14 dagar eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studiebehandlingen påbörjas. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse inklusive något av följande:

  • Historik av angina pectoris, symptomatisk perikardit, kranskärlsbypasstransplantat (CABG) eller hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart.
  • Dokumenterad kardiomyopati.
  • Anamnes med hjärtsvikt, signifikant/symptomatisk bradykardi, långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödd lång QT-syndrom eller något av följande:
  • Känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes.
  • Okorrigerad hypomagnesemi eller hypokalemi.
  • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
  • Bradykardi (puls <50 i vila), genom EKG eller puls.
  • Vid screening, oförmåga att bestämma QTcF-intervallet på EKG (dvs: oläsbart eller inte tolkbart) eller QTcF >450 screening-EKG (baserat på ett medelvärde av 3 EKG).
• HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade. Dessa deltagare löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Historik av typ I eller typ II diabetes mellitus som kräver insulin. Patienter som tar en stabil dos av oral diabetesmedicin ≥ 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas är berättigade till inskrivning. Patienterna måste uppfylla laboratoriekriterierna för fasteblodsocker och hemoglobin A1c enligt beskrivningen i inklusionskriterierna.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom säkerheten för studieläkemedel inte har fastställts hos gravida kvinnor.
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. Enbart i fallet med bilateral ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning anses hon inte vara i fertil ålder. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:
• Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
• Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
• Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel.
• Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling. Obs: Även om orala preventivmedel är tillåtna, bör de användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion.
• Endast för arm A: patienter som tidigare har fått fulvestrant.
• Endast för arm C: h/o av oacceptabla toxicitet för CDK 4/6-hämmare vilket resulterar i att behandlingen avbryts på grund av toxicitet