Гептанолимаб (GB226) в сочетании с фруктинибом в лечении метастатического колоректального рака

Критерии включения:

В исследование могут быть включены пациенты, отвечающие следующим критериям:

1. В возрасте от 18 до 75 лет, мужчины или женщины;
2. Понять процедуры и содержание исследования и добровольно подписать письменную форму информированного согласия;
3. Пациенты с гистологически/патологически подтвержденным колоректальным раком;
4. Пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не ответили на предыдущую терапию первой линии или выше. Неэффективность лечения относится к прогрессированию заболевания или непереносимой токсичности после ≥1 цикла лечения или рецидиву в период адъювантной или неоадъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после окончания лечения;
5. оценка по шкале ECOG 0-1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни≥3 месяцев;
7. Имеется по крайней мере одно измеримое и оцениваемое опухолевое поражение (в соответствии с критериями RECIST1.1);
8. Системная химиотерапия, таргетная терапия или другая противоопухолевая биотерапия (опухолевая вакцина, цитокин или фактор роста, направленные на борьбу с опухолью) завершаются не менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого продукта (пероральный прием фторурацила прекращается не менее чем за 2 недели назад); системная или местная паллиативная лучевая терапия завершена не менее 4 недель назад; антиангиогенные низкомолекулярные таргетные препараты ранее не получали;
9. Системные кортикостероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалентная доза) прекращают не менее чем за 2 недели до применения первого исследуемого препарата;
10. Крупная операция, требующая общей анестезии, должна быть завершена не менее чем за 8 недель до применения первого исследуемого препарата; операция, требующая местной анестезии/эпидуральной анестезии, должна быть завершена не менее чем за 4 недели до применения первого исследуемого препарата;
11. Для рутинных анализов крови требуется гемоглобин (HGB) ≥90 г/л (переливание крови не допускается в течение 14 дней до рутинных анализов крови на исходном уровне), число нейтрофилов (ANC) ≥1,5×109/л (не получали поддерживающей терапии рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 14 дней до рутинных анализов крови на исходном уровне), тромбоциты ≥100×109/л (не получали поддерживающей терапии, такой как рекомбинантный человеческий тромбопоэтин (ТПО), или переливания в течение 14 дней до рутинных анализы крови на исходном уровне);
12. креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта), белок мочи ˂2+ или ˂1,0 г/л; Для пациентов с исходным уровнем белка в моче ≥ 2+ или ≥ 1,0 г/л будет проведен количественный анализ белка в моче за 24 часа, и они будут включены в исследование только при получении результата ≤ 1,0 г/л.
13. Общий билирубин ≤1,5×ВГН (если не подтвержден синдром Жильбера), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН (АСТ и/или АЛТ≤5×ВГН разрешены для пациентов с метастазами в печень) ;
14. Показатели функции щитовидной железы: тиреотропный гормон (ТТГ) и свободный тироксин (FT3/FT4) в пределах нормы; если ТТГ не находится в пределах нормы, но FT3/FT4 находится в пределах нормы, субъекты могут быть зачислены.
15. Побочные реакции, вызванные предшествующим лечением, должны уменьшиться до степени 1 и ниже перед включением в исследование (за исключением алопеции и неврологической токсичности ≤ 2 степени, вызванной химиотерапевтическими препаратами);
16. Субъекты женского пола, у которых подтверждено отсутствие беременности в течение 7 дней до введения; мужчины или женщины должны дать согласие на применение подтвержденных медицинскими показаниями эффективных средств контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после его окончания.
17. Пациенты могут получать последующие визиты в соответствии с графиком, хорошо общаться с исследователями и завершать исследование в соответствии с требованиями исследования.

Критерий исключения:

Любой пациент, отвечающий любому из следующих критериев исключения, исключается из этого исследования:

1. активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), включая симптоматические метастазы в головной мозг или менингеальные метастазы, компрессию спинного мозга и т. д.; могут быть включены субъекты с бессимптомным метастазированием в головной мозг (отсутствие прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лучевой терапии и/или отсутствие неврологических симптомов или признаков после хирургической резекции, лечение глюкокортикоидами, противоэпилептическими препаратами, противосудорожными средствами или маннитолом не требуется);
2. Пациенты, у которых ранее были другие злокачественные опухоли (за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ и базально-клеточной карциномы кожи), не допускаются к участию в исследовании, если они полностью не выздоровели по крайней мере за 2 года до включения и не нуждаются в другом лечении сейчас или во время исследования. период.
3. Медицинский анамнез активных, известных аутоиммунных заболеваний, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительные желудочно-кишечные расстройства, тиреоидит Хашимото и т. д. Следует исключить: сахарный диабет I типа, гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией, кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз) и контролируемую глютеновую болезнь;
4. Пациенты, которых ранее лечили антителами к PD-1, антителами к PD-L1, антителами к PD-L2 или антителами к CTLA-4 (или любыми другими антителами, действующими на костимуляцию Т-клеток или путь контрольных точек);
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.) или легочная артериальная гипертензия или нестабильная стенокардия; наличие в анамнезе инфаркта миокарда или перенесенное аортокоронарное шунтирование или имплантация коронарного стента в течение 6 месяцев до введения; анамнез хронической сердечной недостаточности NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) класса 3 и 4; клинически значимые клапанные пороки сердца; субъекты с серьезной аритмией, требующей лечения, включая интервал QTc ≥450 мс для мужчин и ≥470 мс для женщин (рассчитано на основе формулы Fridericia); нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 12 мес до введения;
6. Пациенты, имеющие в анамнезе тромбоз артерий или тромбоз глубоких вен в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого продукта, или пациенты, имеющие признаки или историю болезни склонности к кровотечениям в течение 2 месяцев до введения первой дозы исследуемого продукта, независимо от степени тяжести; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или протромбиновое время (ПВ) >1,5×ВГН;
7. Кожные раны, место операции, место травмы, серьезная язва слизистой оболочки или перелом не полностью зажили.
8. Визуализирующие тесты, показывающие признаки инвазии опухоли в крупные сосуды, в том числе опухоли, которые полностью расположены близко, окружают или проникают во внутреннюю полость крупных сосудов (например, легочную артерию или верхнюю полую вену);
9. Пациенты с дисфагией или известной мальабсорбцией лекарств;
10. Желудочно-кишечные расстройства, которые могут значительно повлиять на всасывание пероральных препаратов, или другие состояния, которые могут привести к желудочно-кишечному кровотечению или перфорации (например, язва двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость, острая болезнь Крона, язвенный колит, резекция больших участков желудка и тонкой кишки и т. д.) при усмотрение следователей; Следует исключить пациентов с хронической болезнью Крона и язвенным колитом (за исключением пациентов с резекцией всей толстой и прямой кишки), даже в неактивной стадии. Пациенты с наследственным неполипозным колоректальным раком или синдромом семейного аденоматозного полипоза; В анамнезе перфорация кишечника, кишечный свищ, не купированные после оперативного лечения;
11. Субъекты с текущей или предыдущей интерстициальной пневмонией легких;
12. Неконтролируемый плевральный, перитонеальный и перикардиальный выпот, требующий повторного дренирования или проявляющийся выраженными симптомами;
13. Пациенты с активной инфекцией, требующие системного лечения; инфекция активного туберкулеза легких (ТБ);
14. Положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-Ab); активный сифилис; положительные антитела к гепатиту С (HCV-Ab) и HCV-РНК > верхней границы нормы тестовых единиц; положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и количество копий ДНК ВГВ > верхней границы нормы тестовых единиц;
15. Пациенты с осложнениями, требующие лечения иммунодепрессантами или системными или местными кортикостероидами в иммунодепрессивных дозах (преднизолон > 10 мг/сут или эквивалентная доза аналогичных препаратов);
16. Предполагается, что живые вакцины или аттенуированные вакцины вводят за 4 недели до применения исследуемого препарата, в период лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы;
17. Субъекты, у которых есть история болезни наркомании или злоупотребления наркотиками;
18. Кормящие женщины (могут быть зачислены испытуемые, согласившиеся прекратить грудное вскармливание в течение периода исследования);
19. Пациенты, которые получали другие исследуемые препараты в течение 30 дней до применения исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения других исследуемых препаратов (в зависимости от того, что короче) или использовали исследуемое медицинское изделие в течение 30 дней;
20. Субъекты, о которых известно, что у них аллергия на исследуемый продукт или любой из его вспомогательных веществ; субъекты, которые, как известно, имеют в анамнезе аллергические заболевания;
21. Субъекты, которые считаются непригодными для участия в этом исследовании, на усмотрение исследователя.