Geptanolimab (GB226) in combinazione con Fruquintinib nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

I pazienti che soddisfano i seguenti criteri possono essere arruolati in questo studio:

1. di età compresa tra 18 e 75 anni, maschi o femmine;
2. Comprendere le procedure e i contenuti dello studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto;
3. Pazienti con carcinoma colorettale confermato istologicamente/patologicamente;
4. Pazienti con carcinoma colorettale metastatico, che non hanno risposto al precedente trattamento di prima linea o superiore. Il fallimento del trattamento si riferisce alla progressione della malattia o alla tossicità intollerabile dopo ≥1 ciclo di trattamento, o alla ricaduta durante il periodo di chemioterapia adiuvante o neoadiuvante o entro 6 mesi dalla fine del trattamento;
5. punteggio ECOG di 0-1;
6. Aspettativa di vita≥3 mesi;
7. È presente almeno una lesione tumorale misurabile e valutabile (secondo i criteri RECIST1.1);
8. La chemioterapia sistemica, le terapie mirate o altra bioterapia antitumorale (vaccino antitumorale, citochina o fattore di crescita finalizzato al controllo del tumore) sono completate almeno 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale (il fluorouracile orale viene interrotto almeno 2 settimane fa); la radioterapia palliativa sistemica o locale è stata completata almeno 4 settimane fa; non sono stati precedentemente ricevuti farmaci anti-angiogenici a piccolo bersaglio molecolare;
9. I corticosteroidi sistemici (prednisone > 10 mg/die o dose equivalente) vengono interrotti almeno 2 settimane prima dell'uso del primo prodotto sperimentale;
10. L'intervento chirurgico maggiore che richiede l'anestesia generale deve essere completato almeno 8 settimane prima dell'uso del primo prodotto sperimentale; l'intervento chirurgico che richiede anestesia locale/epidurale deve essere completato almeno 4 settimane prima dell'uso del primo prodotto sperimentale;
11. Gli esami del sangue di routine richiedono emoglobina (HGB) ≥90 g/L (nessuna trasfusione è consentita entro 14 giorni prima degli esami del sangue di routine al basale), conta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L (non ha ricevuto alcun trattamento di supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti umani ricombinante entro 14 giorni prima degli esami del sangue di routine al basale), piastrine ≥100×109/L (non ha ricevuto alcun trattamento di supporto come trombopoietina umana ricombinante (TPO) o trasfusione entro 14 giorni prima del trattamento di routine esami del sangue al basale);
12. Creatinina sierica ≤ 1,5×ULN o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (calcolata in base alla formula di Cockcroft-Gault) e proteine ​​urinarie ˂ 2+ o ˂1,0 g/L; Per i pazienti con proteine ​​urinarie al basale ≥ 2+ o ≥ 1,0 g/L, verrà eseguito il test quantitativo delle proteine ​​urinarie delle 24 ore e saranno arruolati solo quando si ottiene il risultato ≤ 1,0 g/L.
13. Bilirubina totale ≤1,5×ULN (a meno che non sia confermata la sindrome di Gilbert), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (AST e/o ALT≤5×ULN è consentito per i pazienti con metastasi epatiche) ;
14. Variabili della funzionalità tiroidea: l'ormone stimolante la tiroide (TSH) e la tiroxina libera (FT3/FT4) rientrano nel range di normalità; se il TSH non rientra nell'intervallo normale, ma FT3/FT4 rientra nell'intervallo normale, i soggetti possono essere arruolati.
15. Le reazioni avverse causate dal trattamento precedente devono tornare al grado 1 e inferiore prima dell'arruolamento (eccetto alopecia e tossicità neurologica di grado ≤ 2 causata da farmaci chemioterapici);
16. Soggetti di sesso femminile confermati non gravidi entro 7 giorni prima della somministrazione; maschi o femmine devono accettare di adottare misure contraccettive efficaci confermate dal punto di vista medico durante l'intero periodo di studio ed entro 6 mesi dopo la fine di questo studio.
17. I pazienti possono ricevere visite di follow-up come programmato, comunicare bene con gli investigatori e completare lo studio come richiesto dallo studio.

Criteri di esclusione:

Qualsiasi paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione è escluso da questo studio:

1. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC), incluse metastasi cerebrali sintomatiche o metastasi meningee o compressione del midollo spinale ecc.; possono essere arruolati soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche (nessuna progressione entro almeno 4 settimane dalla radioterapia e/o nessun sintomo o segno neurologico dopo resezione chirurgica, trattamento con glucocorticoidi, farmaci antiepilettici, anticonvulsivanti o mannitolo non è necessario);
2. I pazienti che in precedenza avevano altri tumori maligni (esclusi il carcinoma cervicale curato in situ e il carcinoma basocellulare della pelle) non sono autorizzati a partecipare allo studio a meno che non siano completamente guariti almeno 2 anni prima dell'arruolamento e non richiedano altri trattamenti ora o durante lo studio periodo.
3. Anamnesi di malattie autoimmuni attive e note, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, psoriasi, artrite reumatoide, disturbi gastrointestinali infiammatori, tiroidite di Hashimoto ecc. Vanno esclusi: diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo controllabile solo con terapie ormonali sostitutive, malattie della pelle che non richiedono trattamento sistemico (es. vitiligine, psoriasi) e celiachia controllata;
4. Pazienti precedentemente trattati con anticorpo anti PD-1, anticorpo anti PD-L1, anticorpo anti PD-L2 o anticorpo anti CTLA-4 (o qualsiasi altro anticorpo che agisce sulla costimolazione delle cellule T o sulla via del checkpoint);
5. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg) o ipertensione arteriosa polmonare o angina pectoris instabile; precedente presenza di infarto del miocardio o intervento di bypass aortocoronarico ricevuto o impianto di stent coronarico entro 6 mesi prima della somministrazione; anamnesi di insufficienza cardiaca cronica NYHA (New York Heart Association) classe 3 e 4; cardiopatie valvolari clinicamente significative; soggetti con grave aritmia che richiede trattamento, compreso intervallo QTc ≥450 ms per i maschi e ≥470 ms per le femmine (calcolato in base alla formula di Fridericia); incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 12 mesi prima della somministrazione;
6. Pazienti con anamnesi di trombosi arteriosa o trombosi venosa profonda nei 6 mesi precedenti la prima dose del prodotto sperimentale o pazienti con evidenza o anamnesi di tendenza al sanguinamento nei 2 mesi precedenti la prima dose del prodotto sperimentale, indipendentemente dalla gravità; tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o tempo di protrombina (PT) >1,5×ULN;
7. Le ferite della pelle, il sito chirurgico, il sito del trauma, l'ulcera mucosa grave o la frattura non sono completamente guariti.
8. I test di imaging che mostrano l'evidenza dell'invasione del tumore nei grandi vasi, compresi i tumori che sono completamente vicini, circondano o invadono la cavità interna dei grandi vasi (ad es. Arteria polmonare o vena cava superiore);
9. Pazienti con disfagia o noto malassorbimento di farmaci;
10. Disturbo gastrointestinale che può influenzare in modo significativo l'assorbimento di farmaci orali o altre condizioni che possono influenzare l'emorragia o la perforazione gastrointestinale (ad es. ulcera duodenale, occlusione intestinale, malattia di Crohn acuta, colite ulcerosa, resezione di un'ampia area dello stomaco e dell'intestino discrezionalità degli investigatori; Dovrebbero essere esclusi i pazienti con malattia di Crohn cronica e colite ulcerosa (esclusi i pazienti con resezione dell'intero colon e del retto), anche in fase non attiva. Pazienti con cancro del colon-retto ereditario non poliposico o sindrome da poliposi adenomatosa familiare; Precedente storia medica di perforazione intestinale, fistola intestinale, che non viene curata dopo il trattamento chirurgico;
11. Soggetti con polmonite polmonare interstiziale in atto o pregressa;
12. Versamento pleurico, peritoneale e pericardico incontrollato che richieda ripetuti drenaggi o mostri sintomi significativi;
13. Pazienti con infezione attiva che richiedono un trattamento sistemico; infezione da tubercolosi polmonare attiva (TBC);
14. Anticorpo positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab); sifilide attiva; anticorpi dell'epatite C positivi (HCV-Ab) e HCV-RNA> il limite superiore della norma delle unità di test; antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e copie di HBV-DNA > il limite superiore della norma delle unità di test;
15. Pazienti con complicanze che richiedono trattamento con farmaci immunosoppressori o corticosteroidi sistemici o locali alle dosi immunosoppressive (prednisone > 10 mg/die o dose equivalente di agenti simili);
16. Si prevede che i vaccini vivi o i vaccini attenuati vengano somministrati 4 settimane prima dell'uso del farmaco sperimentale, durante il periodo di trattamento o entro 5 mesi dall'ultima dose;
17. Soggetti che hanno una storia medica di tossicodipendenza o abuso di droghe;
18. Donne che allattano (possono essere arruolati soggetti che accettano di interrompere l'allattamento al seno durante il periodo di studio);
19. Pazienti che hanno ricevuto altri farmaci sperimentali entro 30 giorni prima dell'uso del farmaco sperimentale o entro 5 emivite di altri farmaci sperimentali (qualunque sia più breve) o hanno utilizzato dispositivi medici sperimentali entro 30 giorni;
20. Soggetti che sono noti per essere allergici al prodotto sperimentale o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti; soggetti noti per avere anamnesi di malattie allergiche;
21. - Soggetti che sono considerati non idonei a partecipare a questo studio a discrezione dello sperimentatore.