Geptanolimabe (GB226) combinado com Fruquintinibe no tratamento de câncer colorretal metastático

Critério de inclusão:

Os pacientes que atendem aos seguintes critérios podem ser incluídos neste estudo:

1. De 18 a 75 anos, masculino ou feminino;
2. Compreender os procedimentos e conteúdos do estudo e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito;
3. Pacientes com câncer colorretal confirmado histologicamente/patologicamente;
4. Pacientes com câncer colorretal metastático, que não responderam ao tratamento anterior de primeira linha ou superior. Falha no tratamento refere-se à progressão da doença ou toxicidade intolerável após ≥1 ciclo de tratamento, ou recaída durante o período de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante ou dentro de 6 meses após o término do tratamento;
5. pontuação ECOG de 0-1;
6. Expectativa de vida≥3 meses;
7. Existe pelo menos uma lesão tumoral mensurável e avaliável (de acordo com os critérios RECIST1.1);
8. Quimioterapia sistêmica, terapias direcionadas ou outra bioterapia antitumoral (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento visando o controle do tumor) são concluídas pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do produto experimental (o fluorouracil oral é descontinuado há pelo menos 2 semanas); a radioterapia paliativa sistêmica ou local foi concluída há pelo menos 4 semanas; nenhuma droga alvo molecular pequeno antiangiogênico foi previamente recebida;
9. Corticoide sistêmico (prednisona > 10mg/dia ou dose equivalente) é suspenso pelo menos 2 semanas antes do uso do primeiro produto em investigação;
10. A cirurgia de grande porte que requer anestesia geral deve ser concluída pelo menos 8 semanas antes do uso do primeiro produto experimental; a cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes do uso do primeiro produto experimental;
11. Os exames de sangue de rotina requerem hemoglobina (HGB) ≥90g/L (nenhuma transfusão é permitida dentro de 14 dias antes dos exames de sangue de rotina na linha de base), contagem de neutrófilos (ANC)≥1,5×109/L (não recebeu tratamento de suporte com fator estimulante de colônia de granulócitos humano recombinante dentro de 14 dias antes dos exames de sangue de rotina na linha de base), plaquetas ≥100×109/L (não recebeu tratamento de suporte, como trombopoietina humana recombinante (TPO) ou transfusão dentro de 14 dias antes da rotina exames de sangue no início do estudo);
12. Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado com base na fórmula de Cockcroft-Gault) e proteína urinária ˂ 2+ ou ˂1,0g/L; Para pacientes com proteína urinária basal ≥ 2+ ou ≥ 1,0g/L, será realizado o teste quantitativo da proteína urinária de 24h e serão inscritos somente quando o resultado for ≤ 1,0g/L.
13. Bilirrubina total ≤1,5×LSN (a menos que seja confirmado que tem Síndrome de Gilbert), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×LSN (AST e/ou ALT≤5×LSN é permitido para pacientes com metástase hepática) ;
14. Variáveis ​​da função tireoidiana: hormônio estimulante da tireoide (TSH) e tiroxina livre (FT3/FT4) estão dentro da faixa normal; se o TSH não estiver dentro da faixa normal, mas FT3/FT4 estiver dentro da faixa normal, os indivíduos podem ser inscritos.
15. As reações adversas causadas pelo tratamento anterior devem se recuperar para grau 1 e abaixo antes da inscrição (exceto alopecia e toxicidade neurológica ≤ grau 2 causada por drogas quimioterápicas);
16. Indivíduos do sexo feminino que não estão grávidas confirmados dentro de 7 dias antes da administração; homens ou mulheres devem concordar em adotar medidas contraceptivas eficazes clinicamente confirmadas durante todo o período do estudo e dentro de 6 meses após o final deste estudo.
17. Os pacientes podem receber visitas de acompanhamento conforme agendado, comunicar-se bem com os investigadores e concluir o estudo conforme exigido pelo estudo.

Critério de exclusão:

Qualquer paciente que preencha qualquer um dos seguintes critérios de exclusão é excluído deste estudo:

1. Metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástase cerebral sintomática ou metástase meníngea ou compressão da medula espinhal, etc.; indivíduos com metástase cerebral assintomática (sem progressão dentro de pelo menos 4 semanas após radioterapia e/ou nenhum sintoma ou sinal neurológico após ressecção cirúrgica, tratamento com glicocorticóides, drogas antiepilépticas, anticonvulsivantes ou manitol não é necessário) podem ser incluídos;
2. Pacientes que já tiveram outros tumores malignos (excluindo carcinoma cervical in situ curado e carcinoma basocelular da pele) não podem participar do estudo, a menos que tenham aliviado completamente pelo menos 2 anos antes da inscrição e não necessitem de outro tratamento agora ou durante o estudo período.
3. Histórico médico de doenças autoimunes conhecidas e ativas, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite reumatóide, distúrbios gastrointestinais inflamatórios, tireoidite de Hashimoto, etc. Devem ser excluídos: diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapias de reposição hormonal, doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase) e doença celíaca controlada;
4. Pacientes que foram previamente tratados com anticorpo anti PD-1, anticorpo anti PD-L1, anticorpo anti PD-L2 ou anticorpo anti CTLA-4 (ou quaisquer outros anticorpos que atuem na coestimulação de células T ou via de checkpoint);
5. hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥140mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg) ou hipertensão arterial pulmonar ou angina pectoris instável; presença prévia de infarto do miocárdio ou cirurgia de revascularização do miocárdio ou implante de stent coronário nos 6 meses anteriores à administração; histórico médico de insuficiência cardíaca crônica NYHA (New York Heart Association) classes 3 e 4; doenças cardíacas valvares clinicamente significativas; indivíduos com arritmia grave que requerem tratamento, incluindo intervalo QTc ≥450ms para homens e ≥470ms para mulheres (calculado com base na fórmula de Fridericia); acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro de 12 meses antes da administração;
6. Pacientes com histórico médico de trombose arterial ou trombose venosa profunda 6 meses antes da primeira dose do produto experimental, ou pacientes com evidência ou histórico médico de tendência a sangramentos 2 meses antes da primeira dose do produto experimental, independentemente da gravidade; tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ou tempo de protrombina (PT) >1,5×LSN;
7. As feridas cutâneas, local da cirurgia, local do trauma, úlcera mucosa grave ou fratura não estão completamente cicatrizadas.
8. Os exames de imagem mostrando a evidência de invasão tumoral para grandes vasos, incluindo tumores que estão completamente próximos, circundam ou invadem a cavidade interna de grandes vasos (por exemplo, artéria pulmonar ou veia cava superior);
9. Pacientes com disfagia ou má absorção de drogas conhecida;
10. Distúrbio gastrointestinal que pode afetar significativamente a absorção de medicamentos orais ou outras condições que podem afetar hemorragia ou perfuração gastrointestinal (por exemplo, úlcera duodenal, obstrução intestinal, doença de Crohn aguda, colite ulcerativa, ressecção de grande área do estômago e intestino delgado etc.) critério dos investigadores; Pacientes com doença de Crohn crônica e colite ulcerativa (excluindo pacientes com ressecção de todo o cólon e reto), mesmo em estágio não ativo, devem ser excluídos. Pacientes com câncer colorretal hereditário sem polipose ou síndrome de polipose adenomatosa familiar; História médica prévia de perfuração intestinal, fístula intestinal, que não é curada após tratamento cirúrgico;
11. Indivíduos com pneumonia intersticial pulmonar atual ou anterior;
12. Derrame pleural, peritoneal e pericárdico descontrolado requerendo drenagem repetida ou apresentando sintomas significativos;
13. Pacientes com infecção ativa que requerem tratamento sistêmico; infecção ativa por tuberculose pulmonar (TB);
14. Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab); sífilis ativa; anticorpo positivo para hepatite C (HCV-Ab) e HCV-RNA> o limite superior do normal das unidades de teste; antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) e cópias de HBV-DNA > o limite superior do normal das unidades de teste;
15. Pacientes com complicações que necessitem de tratamento com drogas imunossupressoras ou corticosteroides sistêmicos ou locais nas doses imunossupressoras (prednisona > 10mg/dia ou dose equivalente de agentes similares);
16. Espera-se que as vacinas vivas ou atenuadas sejam administradas 4 semanas antes do uso do medicamento experimental, durante o período de tratamento ou até 5 meses após a última dose;
17. Indivíduos com histórico médico de dependência ou abuso de drogas;
18. Mulheres lactantes (podem ser inscritas as mulheres que concordarem em parar de amamentar durante o período do estudo);
19. Pacientes que receberam outros medicamentos experimentais dentro de 30 dias antes do uso do medicamento experimental ou dentro de 5 meias-vidas de outros medicamentos experimentais (o que for mais curto) ou usaram dispositivos médicos experimentais dentro de 30 dias;
20. Indivíduos sabidamente alérgicos ao produto sob investigação ou a qualquer um de seus excipientes; sujeitos que são conhecidos por terem histórico médico de doenças alérgicas;
21. Sujeitos considerados inadequados para participar deste estudo, a critério do investigador.