Geptanolimab(GB226) combinado con fructintinib en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

Los pacientes que cumplan con los siguientes criterios pueden participar en este estudio:

1. De 18 a 75 años, hombres o mujeres;
2. Comprender los procedimientos y contenidos del estudio, y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito;
3. Pacientes con cáncer colorrectal confirmado histológicamente/patológicamente;
4. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico, que no respondieron al tratamiento previo de primera línea o superior. El fracaso del tratamiento se refiere a la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable después de ≥ 1 ciclo de tratamiento, o recaída durante el período de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante o dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento;
5. puntuación ECOG de 0-1;
6. Esperanza de vida≥3 meses;
7. Hay al menos una lesión tumoral medible y evaluable (según criterios RECIST1.1);
8. La quimioterapia sistémica, las terapias dirigidas u otra bioterapia antitumoral (vacuna antitumoral, citoquina o factor de crecimiento dirigido a controlar el tumor) se completan al menos 4 semanas antes de la primera dosis del producto en investigación (el fluorouracilo oral se interrumpe hace al menos 2 semanas); la radioterapia paliativa sistémica o local se completó hace al menos 4 semanas; no se han recibido previamente fármacos antiangiogénicos de diana molecular pequeña;
9. Los corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalente) se suspenden al menos 2 semanas antes del uso del primer producto en investigación;
10. La cirugía mayor que requiera anestesia general debe completarse al menos 8 semanas antes del uso del primer producto en investigación; la cirugía que requiera anestesia local/anestesia epidural debe completarse al menos 4 semanas antes del uso del primer producto en investigación;
11. Los análisis de sangre de rutina requieren hemoglobina (HGB) ≥90 g/L (no se permiten transfusiones dentro de los 14 días anteriores a los análisis de sangre de rutina al inicio), recuento de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L (no recibió tratamiento de apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinante dentro de los 14 días antes de los análisis de sangre de rutina al inicio), plaquetas ≥100 × 109/L (no recibió tratamiento de apoyo como trombopoyetina humana recombinante (TPO) o transfusión dentro de los 14 días antes de la rutina análisis de sangre al inicio);
12. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault) y proteína urinaria ˂ 2+ o ˂ 1,0 g/L; Para los pacientes con proteína urinaria basal ≥ 2+ o ≥ 1,0 g/l, se realizará una prueba cuantitativa de proteína urinaria de 24 h y se incluirán solo cuando se obtenga el resultado ≤ 1,0 g/l.
13. Bilirrubina total ≤1,5×LSN (a menos que se confirme que tiene síndrome de Gilbert), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×LSN (AST y/o ALT≤5×LSN están permitidos para pacientes con metástasis hepática) ;
14. Variables de función tiroidea: hormona estimulante de la tiroides (TSH) y tiroxina libre (FT3/FT4) se encuentran dentro de la normalidad; si TSH no está dentro del rango normal, pero FT3/FT4 está dentro del rango normal, los sujetos pueden inscribirse.
15. Las reacciones adversas causadas por el tratamiento previo deben recuperarse a grado 1 e inferior antes de la inscripción (excepto alopecia y toxicidad neurológica de grado ≤ 2 causada por medicamentos de quimioterapia);
16. Sujetos femeninos que se confirme que no están embarazadas dentro de los 7 días antes de la administración; los hombres o las mujeres deben aceptar adoptar medidas anticonceptivas eficaces médicamente confirmadas durante todo el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de este estudio.
17. Los pacientes pueden recibir visitas de seguimiento según lo programado, comunicarse bien con los investigadores y completar el estudio según lo requiera el estudio.

Criterio de exclusión:

Se excluye de este estudio a cualquier paciente que cumpla alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Metástasis activa del sistema nervioso central (SNC), incluidas metástasis cerebrales sintomáticas o metástasis meníngeas o compresión de la médula espinal, etc.; pueden inscribirse sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas (sin progresión en al menos 4 semanas después de la radioterapia y/o sin síntomas o signos neurológicos después de la resección quirúrgica, no es necesario el tratamiento con glucocorticoides, fármacos antiepilépticos, anticonvulsivos o manitol);
2. Los pacientes que previamente tuvieron otros tumores malignos (excluyendo el carcinoma in situ de cuello uterino curado y el carcinoma de células basales de la piel) no pueden participar en el estudio a menos que se hayan aliviado por completo al menos 2 años antes de la inscripción y no requieran otro tratamiento ahora o durante el estudio. período.
3. Antecedentes médicos de enfermedades autoinmunes activas conocidas, que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, trastornos inflamatorios gastrointestinales, tiroiditis de Hashimoto, etc. Deben excluirse los siguientes: diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que puede controlarse únicamente con terapias de reemplazo hormonal, enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis) y enfermedad celíaca controlada;
4. Pacientes que hayan sido tratados previamente con anticuerpos anti PD-1, anticuerpos anti PD-L1, anticuerpos anti PD-L2 o anticuerpos anti CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo que actúe sobre la coestimulación de las células T o la vía del punto de control);
5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) o hipertensión arterial pulmonar o angina de pecho inestable; presencia previa de infarto de miocardio o revascularización coronaria o implante de stent coronario dentro de los 6 meses anteriores a la administración; antecedentes médicos de insuficiencia cardíaca crónica NYHA (New York Heart Association) clase 3 y 4; enfermedades cardíacas valvulares clínicamente significativas; sujetos con arritmia grave que requieren tratamiento, incluido el intervalo QTc ≥450ms para hombres y ≥470ms para mujeres (calculado en base a la fórmula de Fridericia); accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 12 meses anteriores a la administración;
6. Pacientes que tienen antecedentes médicos de trombosis arterial o trombosis venosa profunda en los 6 meses anteriores a la primera dosis del producto en investigación, o pacientes que tienen evidencia o antecedentes médicos de tendencia hemorrágica en los 2 meses anteriores a la primera dosis del producto en investigación, independientemente de la gravedad; tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) o tiempo de protrombina (PT) >1,5 × LSN;
7. Las heridas de la piel, el sitio de la cirugía, el sitio del trauma, la úlcera grave de la mucosa o la fractura no están completamente curados.
8. Las pruebas de imagen que muestran evidencia de invasión tumoral a los vasos grandes, incluidos los tumores que están completamente cerca, rodean o invaden la cavidad interna de los vasos grandes (por ejemplo, la arteria pulmonar o la vena cava superior);
9. Pacientes con disfagia o malabsorción conocida de fármacos;
10. Trastorno gastrointestinal que puede afectar significativamente la absorción de medicamentos orales u otras condiciones que pueden afectar la hemorragia o perforación gastrointestinal (p. ej., úlcera duodenal, obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn aguda, colitis ulcerosa, resección de una gran área del estómago e intestino delgado, etc.) en el discreción de los investigadores; Deben excluirse los pacientes con enfermedad de Crohn crónica y colitis ulcerosa (excluidos los pacientes con resección de todo el colon y el recto), incluso en estadio no activo. Pacientes con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o síndrome de poliposis adenomatosa familiar; Historia médica previa de perforación intestinal, fístula intestinal, que no se cura después del tratamiento quirúrgico;
11. Sujetos con neumonía pulmonar intersticial actual o previa;
12. Derrame pleural, peritoneal y pericárdico no controlado que requiere drenaje repetido o muestra síntomas significativos;
13. Pacientes con infección activa que requieran tratamiento sistémico; infección pulmonar activa de tuberculosis (TB);
14. Anticuerpo positivo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-Ab); sífilis activa; anticuerpos positivos contra la hepatitis C (HCV-Ab) y HCV-RNA> el límite superior normal de las unidades de prueba; antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y copias de ADN-VHB > el límite superior de la normalidad de las unidades de prueba;
15. Pacientes con complicaciones que requieran tratamiento con fármacos inmunosupresores o corticoides sistémicos o locales a las dosis inmunosupresoras (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalente de agentes similares);
16. Se espera que las vacunas vivas o vacunas atenuadas se administren 4 semanas antes del uso del fármaco en investigación, durante el período de tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis;
17. Sujetos que tienen antecedentes médicos de adicción a las drogas o abuso de drogas;
18. Mujeres lactantes (se pueden inscribir sujetos que acepten dejar de amamantar durante el período de estudio);
19. Pacientes que recibieron otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores al uso del medicamento en investigación o dentro de las 5 vidas medias de otros medicamentos en investigación (lo que sea más corto) o que usaron un dispositivo médico en investigación dentro de los 30 días;
20. Sujetos que se sabe que son alérgicos al producto en investigación o a cualquiera de sus excipientes; sujetos que se sabe que tienen antecedentes médicos de enfermedades alérgicas;
21. Sujetos que se consideren no aptos para participar en este estudio a criterio del investigador.