Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность, переносимость, фармакокинетика и эффективность 180 мг рисперидона подкожно и 6 мг рисперидона перорально

13 июня 2021 г. обновлено: Indivior Inc.

Открытое исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности подкожной инъекции рисперидона 180 мг (PERSERIS) после перехода с пероральной дозы рисперидона 6 мг у пациентов с клинически стабильной шизофренией

В этом исследовании оценивается PERSERIS в более высокой дозе, чем та, которая вводилась в предыдущих клинических испытаниях. Субъекты со стабильной шизофренией, принимающие пероральный рисперидон в дозе 5–6 мг, будут переведены на ПЕРСЕРИС в более высокой дозе, которая, как полагают, аналогична пероральной дозе.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ПЕРСЕРИС представляет собой суспензию для подкожных инъекций с пролонгированным высвобождением, вводимую ежемесячно для лечения шизофрении у взрослых. PERSERIS был одобрен FDA в дозах, эквивалентных 3 мг и 4 мг перорального рисперидона. Многим пациентам требуются пероральные дозы рисперидона 5-6 мг и выше, и в этом исследовании будет проверена более высокая доза PERSERIS, чтобы удовлетворить эту потребность.

Подходящие субъекты будут первоначально стабилизированы в клиническом отделении на 6 мг перорального рисперидона в течение 5 дней и переведены на приблизительную дозу PERSERIS путем подкожной инъекции. PERSERIS будет вводиться каждые 28 дней, и субъекты будут госпитализированы в клиническое отделение за день до этого и останутся в отделении в течение 3 дней после каждой инъекции для оценки фармакокинетики (ФК) и безопасности (всего 8 дней для первой инъекции, включая период стабилизации). Субъекты будут возвращаться в клинику между инъекциями для дополнительных оценок фармакокинетики, безопасности и эффективности с запланированными интервалами до следующей инъекции.

Всего будет введено 4 дозы PERSERIS. Четвертая доза будет оцениваться в альтернативное место для инъекции и будет вводиться в тыльную сторону плеча.

Субъекты вернутся в клиническое отделение для завершения исследовательского визита, и через неделю после окончания исследовательского визита им позвонят для оценки нежелательных явлений.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

69

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 65 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Диагностика шизофрении
  • Клинически стабильный, определяемый как отсутствие госпитализаций по поводу острых обострений в течение 3 месяцев после скрининга и балл скрининга PANSS ≤70
  • Общий индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 35 кг/м2
  • Дано письменное информированное согласие

Критерий исключения:

  • Получал один раз в месяц инъекционный нейролептик длительного действия (LAI) в течение 60 дней после скрининга и один раз каждые 3 месяца LAI-нейролептик в течение 120 дней после скрининга.

  • Прием следующих одновременных или безрецептурных (OTC) продуктов:

    1. Индукторы или ингибиторы CYP2D6 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше до скрининга исследования
    2. Бупропион, хлорфенирамин, циметидин, кломипрамин, доксепин или хинидин в течение 30 дней до скрининга исследования
    3. Клозапин, фенотиазины, арипипразол, галоперидол или любой другой антипсихотик, кроме перорального рисперидона, в течение 14 дней до скрининга исследования
    4. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) в течение 30 дней до скрининга исследования
    5. Опиоиды или опиоидсодержащие анальгетики в течение 14 дней до скрининга исследования
    6. Лекарства, в дополнение к перечисленным выше, которые, по мнению исследователя в сочетании с медицинским наблюдателем, могут значительно влиять на метаболизм или выведение рисперидона и/или 9-гидроксирисперидона, что может быть связано со значительным лекарственное взаимодействие с рисперидоном или может представлять значительный риск для участия субъектов в исследовании. С любыми вопросами, касающимися использования, в частности, индукторов или ингибиторов CYP2D6 или 3A4, следует обращаться к медицинскому наблюдателю.
  • Рак в анамнезе (за исключением резецированной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение ≥5 лет.
  • Другое активное заболевание или заболевание органов, которое может поставить под угрозу безопасность субъекта или повлиять на безопасность и/или оценку исхода исследуемого препарата.
  • Доказательства или история серьезного заболевания печени, которое может либо поставить под угрозу безопасность субъекта, либо помешать оценке безопасности и / или исхода исследуемого препарата. Лица с острым или хроническим гепатитом (включая, помимо прочего, гепатит B или C); или лица с 1) общим билирубином >1,5x верхней границы нормы (ULN) и/или 2) аланинаминотрансферазой (ALT) или аспартатаминотрансферазой (AST) >3x ULN будут исключены.
  • Заболевания почек в анамнезе или клиренс креатинина менее 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
  • Наличие в анамнезе ортостатической гипотензии, обмороков, значительного снижения количества лейкоцитов (т. е. на основе абсолютного количества нейтрофилов или лекарственной лейкопении или других заболеваний, включая, помимо прочего, сердечный приступ в анамнезе (т. е. инфаркт миокарда) ) или черепно-мозговая травма (т. е. травма с потерей сознания и/или сердечно-сосудистым заболеванием) в течение года после скрининга и клинически значимое низкое кровяное давление или аритмии по интерпретации главного исследователя (ИП).
  • Скорректированный интервал QT [расчет Фридерисии (QTcF)]> 450 мс (мужчины) или> 470 мс (женщины) при скрининге или до введения 1-й дозы PERSERIS, или с известным анамнезом Torsades de Points, или член семьи с внезапная необъяснимая сердечная смерть.
  • Известно, что у них СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) или ВИЧ (вирус иммунодефицита человека).
  • Суицидальные мысли с намерением и планом, оцениваемые по утвердительным ответам на вопросы C-SSRS 4 и 5 раздела о мыслях, или попытки самоубийства в течение последних 6 месяцев, как указано в C-SSRS, или субъекты с неконтролируемой депрессией, по мнению Следователь.
  • Известный диагноз диабета 1 типа или у субъектов с гемоглобином A1c (HbA1c) >8,0% при скрининге.
  • Участвовал в клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга исследования.
  • Значительная травма, серьезное хирургическое вмешательство или открытая биопсия в течение 30 дней до скрининга исследования.
  • Соответствовать критериям диагноза текущего умеренного или тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ.
  • Предшествующие аллергические реакции, повышенная чувствительность или другие известные противопоказания к любому компоненту PERSERIS.
  • Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью, стремящиеся забеременеть или не использующие адекватные методы контрацепции во время исследования.
  • Положительный скрининг мочи на наркотики (UDS) в любое время в течение дня -1 на опиоиды, кокаин, амфетамины, метадон, каннабиноиды, барбитураты, бензодиазепины, метамфетамин и фенциклидин, если не установлено, что положительный скрининг является вторичным по отношению к допустимому сопутствующему лечению. Если положительный UDS, возможно, является результатом использования субъектом безрецептурных или отпускаемых по рецепту лекарств, может быть допустим повторный скрининг мочи на наркотики. Персонал исследовательского центра должен связаться с медицинским монитором для получения разрешения на повторное тестирование.
  • Поздняя дискинезия, оцениваемая по баллу ≥2 по пункту 8 Шкалы аномальных непроизвольных движений (AIMS) при скрининге.
  • Эпилепсия или другие судорожные расстройства, болезнь Паркинсона или деменция.
  • Злокачественный нейролептический синдром в анамнезе.
  • Ранее вводили PERSERIS в течение 6 месяцев до скрининга.
  • Не в состоянии, по мнению ИП, полностью соответствовать требованиям исследования.
  • Определены как слабые метаболизаторы, промежуточные метаболизаторы или сверхбыстрые метаболизаторы для генотипа CYP2D6.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Пероральный рисперидон, затем ПЕРСЕРИС
Все субъекты будут получать 2 подкожных инъекции PERSERIS при каждом визите исследования каждые 28 дней, всего 4 визита по 2 инъекции в каждом. Первые 3 инъекции будут вводиться в брюшную полость, а заключительные инъекции будут вводиться в заднюю часть плеча.
Лекарство: ПЕРСЕРИС
ПЕРСЕРИС представляет собой суспензию для подкожных инъекций пролонгированного действия, вводимую один раз в месяц.
Другие имена:
  • рисперидон длительного действия
Лекарство: Рисперидон
Пероральный рисперидон
Другие имена:
  • Риспердал

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Стационарная средняя концентрация в плазме (Cavg,ss) рисперидона и общая активная часть
Временное ограничение: 0-12 часов после введения дозы в День -1 и 0-672 часа после введения дозы 3
Cavg,ss для рисперидона и общей активной части после перорального и подкожного введения
0-12 часов после введения дозы в День -1 и 0-672 часа после введения дозы 3

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка переносимости в месте инъекции*
Временное ограничение: Первая инъекция в 1-й день до последней инъекции в 85-й день.
Переносимость места инъекции оценивали по степени покраснения, уплотнения, припухлости и болезненности/боли в месте инъекции. Они были оценены по шкале от 0 до 4 по степени тяжести (отсутствие, легкая, умеренная, тяжелая и потенциально опасная для жизни).
Первая инъекция в 1-й день до последней инъекции в 85-й день.
Количество участников с TEAE по оценке местного места инъекции*
Временное ограничение: Первая инъекция с 1-го по 120-й день.
Место инъекции оценивали на наличие нежелательных явлений путем наблюдения и осмотра соответствующим образом обученным персоналом.
Первая инъекция с 1-го по 120-й день.
Количество участников с TEAE, оцененное по изменениям показателей жизнедеятельности
Временное ограничение: Время, когда субъекты подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до EOS (день 113).
Было выполнено измерение основных показателей жизнедеятельности, включая ортостатическое артериальное давление, и клинически значимые изменения были зарегистрированы как нежелательные явления (НЯ). Измерение показателей жизнедеятельности также включало измерение частоты пульса, температуры полости рта и частоты дыхания. Определение того, были ли изменения НЯ, проводилось исследователем или уполномоченным врачом. Если было определено, что это НЯ, измерение повторяли через соответствующие интервалы времени до тех пор, пока значение не возвращалось в приемлемый диапазон, а субъект не становился клинически стабильным, не устанавливался специфический диагноз или не объяснялось иным образом состояние.
Время, когда субъекты подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до EOS (день 113).
Количество участников с TEAE, оцененное по изменениям на ЭКГ
Временное ограничение: Время, когда участники подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до EOS (день 113)
Были выполнены ЭКГ, и клинически значимые изменения параметров были зарегистрированы как нежелательные явления (НЯ). ЭКГ снимали после 5 минут отдыха и регистрировали параметры ЭКГ, включая интервал QT, интервал PR, интервал QRS и частоту сердечных сокращений. Измерения ЭКГ оценивались во время визита, и определение того, являются ли какие-либо отклонения НЯ, проводилось исследователем или уполномоченным врачом с медицинской квалификацией. Если было определено, что это НЯ, измерение повторяли через соответствующие интервалы времени до тех пор, пока значение не возвращалось в приемлемый диапазон, а субъект не становился клинически стабильным, не устанавливался специфический диагноз или не объяснялось иным образом состояние.
Время, когда участники подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до EOS (день 113)
Количество участников с TEAE, оцененное по изменению массы тела
Временное ограничение: Время, когда субъекты подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до EOS (день 113).
Измеряли массу тела без обуви, и о клинически значимых изменениях массы тела сообщали как о нежелательных явлениях (НЯ). Определение того, были ли изменения НЯ, проводилось исследователем или уполномоченным врачом. Если было определено, что это НЯ, измерение повторяли через соответствующие интервалы времени до тех пор, пока значение не возвращалось в приемлемый диапазон, а субъект не становился клинически стабильным, не устанавливался специфический диагноз или не объяснялось иным образом состояние.
Время, когда субъекты подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до EOS (день 113).
Количество участников с TEAE, оцененное по изменениям в лабораторных испытаниях
Временное ограничение: Время, в течение которого субъекты подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до визита в конце исследования (EOS) (день 113).
Лабораторные исследования проводились местной клинической лабораторией, аккредитованной Коллегией американских патологоанатомов, и клинически значимые изменения по сравнению с исходным уровнем регистрировались как нежелательные явления. Ожидалось, что субъекты будут голодать в течение как минимум 8 часов до забора крови для всех лабораторных оценок, кроме визита для скрининга. До включения в исследование любые аномальные результаты лабораторных анализов считались клинически незначимыми. Любое отклонение от нормы гематологических, биохимических показателей сыворотки или результатов анализа мочи после приема исследуемого препарата, которое было определено исследователем или назначенным врачом клинически значимым, регистрировалось как НЯ. Если определено, что это AE, измерение повторяют через соответствующие интервалы, пока значение не вернется в допустимый диапазон, или пока не будет определено, что разрешение не ожидается.
Время, в течение которого субъекты подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до визита в конце исследования (EOS) (день 113).
Количество участников с TEAE, оцененное по экстрапирамидным симптомам (EPS) лечения антипсихотическими препаратами
Временное ограничение: Время, когда субъекты подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до EOS (день 113).
Безопасность лечения оценивали с помощью анкетирования симптомов, включая AIMS, рейтинговую шкалу акатизии Барнса (BARS) и шкалу Симпсона-Ангуса (SAS), а также путем оценки исследователем или уполномоченным врачом с соответствующей квалификацией. AIMS — это инструмент, который помогает в раннем выявлении и постоянном мониторинге поздней дискинезии, двигательного расстройства. BARS представляет собой шкалу из 4 пунктов, которая определяет наличие и тяжесть любого беспокойства, вызванного лекарствами. Шкала SAS представляет собой шкалу из 10 пунктов, используемую для выявления наличия вызванного лекарствами паркинсонизма (двигательного расстройства, наблюдаемого при болезни Паркинсона) и экстрапирамидных побочных эффектов, а также для оценки тяжести симптомов. Экстрапирамидные симптомы включают непроизвольные или неконтролируемые движения, тремор и мышечные сокращения.
Время, когда субъекты подписывают форму информированного согласия на протяжении всего исследования до EOS (день 113).
Шкала положительных и отрицательных синдромов (PANSS)
Временное ограничение: Исходный уровень, определяемый как последняя оценка перед первой инъекцией до 113-го дня (EOS)

Клинический исход (конечная точка эффективности) оценивали по изменению показателей PANSS по сравнению с исходным уровнем. PANSS — это медицинская шкала, предназначенная для измерения тяжести симптомов шизофрении с использованием 30-пунктовой 7-балльной схемы оценки. PANSS оценивается путем суммирования оценок по пунктам с общим потенциальным диапазоном от 7 до 210; более высокие результаты указывают на большую тяжесть заболевания.

Здесь представлены только общие изменения баллов по сравнению с исходным уровнем.
Исходный уровень, определяемый как последняя оценка перед первой инъекцией до 113-го дня (EOS)
Шкала общего клинического впечатления-тяжести заболевания (CGI-S)
Временное ограничение: Исходный уровень через EOS (день 113)
Клинический исход (конечная точка эффективности) оценивали по изменению показателей CGI-S по сравнению с исходным уровнем. CGI-S представляет собой измерение общей тяжести заболевания, когда оценивается один вопрос. Диапазон ответов варьируется от 0 (не оценивается) до 7 (самое тяжелое заболевание).
Исходный уровень через EOS (день 113)
Колумбийская шкала оценки серьезности самоубийств (C-SSRS) - изменение
Временное ограничение: Скрининг через EOS (День 113)
О значительных изменениях показателей C-SSRS по сравнению с исходным уровнем сообщалось как о нежелательных явлениях. C-SSRS основан на категоризации мыслей и поведения, которые идентифицируются как связанные с суицидальным поведением. Шкала фиксирует возникновение, тяжесть и частоту мыслей и поведения, связанных с самоубийством, на протяжении всей жизни при скрининге и за временной интервал с момента последнего введения во время исследования. Ответы обозначаются как «да» (мысль или поведение имели место) или «нет» (мысль или поведение не возникали). Если получен положительный ответ, то задаются уточняющие вопросы. Результатом C-SSRS является числовая оценка, полученная по каждой из категорий. Баллы могут варьироваться от 0 до 25, что указывает на оценку интенсивности, и любой балл выше 0 может указывать на необходимость вмешательства в области психического здоровья. Более высокие баллы указывают на большую интенсивность (т. худший исход).
Скрининг через EOS (День 113)
Безопасность, измеренная по Колумбийской шкале оценки серьезности самоубийств (C-SSRS)
Временное ограничение: Скрининг через EOS (День 113)
Безопасность лечения оценивали по характеристике мыслей и поведения, связанных с суицидальным поведением. Это оценивали путем введения C-SSRS во время назначенных посещений. Шкала фиксирует возникновение, тяжесть и частоту мыслей и поведения, связанных с самоубийством, на протяжении всей жизни при скрининге и за временной интервал с момента последнего введения во время исследования. Вопросы запрашивают тип информации, необходимой для определения того, имела ли место мысль или поведение, связанные с самоубийством.
Скрининг через EOS (День 113)
Минимальная концентрация в плазме в течение интервала дозирования
Временное ограничение: Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4).
Минимальная наблюдаемая концентрация рисперидона, 9-гидроксирисперидона (9-ОН) в плазме и общая активная часть в течение интервала дозирования после перорального приема и подкожных доз 1, 3 и 4
Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4).
Максимальная концентрация в плазме в течение интервала дозирования
Временное ограничение: Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4)
Максимальная наблюдаемая концентрация рисперидона, 9-гидроксирисперидона (9-ОН) в плазме и общая активная часть в течение интервала дозирования после перорального приема и подкожных доз 1, 3 и 4
Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4)
Процентное колебание концентрации в течение интервала дозирования
Временное ограничение: Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4)
Изменение концентрации рисперидона, 9-ОН и общей активной части в плазме в течение интервала дозирования измеряли по процентному колебанию после перорального приема и подкожных доз 1, 3 и 4 в равновесном состоянии.
Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4)
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в течение интервала дозирования
Временное ограничение: Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4).
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) измеряли для рисперидона, 9-ОН и общей активной части.
Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4).
Средняя концентрация в плазме (Cavg) в течение интервала дозирования рисперидона, 9-ОН и общей активной части
Временное ограничение: Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4).
Средняя концентрация рисперидона, 9-гидроксирисперидона (9-ОН) в плазме и общая активная часть в течение интервала дозирования после перорального приема и подкожных доз 1, 3 и 4.
Рассчитывается по интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4).
Минимальная концентрация в плазме
Временное ограничение: Рассчитывается по интервалу дозирования (0-672 часа) после дозы 1, 3 или 4.
Минимальные (до введения) концентрации в плазме измеряли для рисперидона, 9-ОН и общей активной части для подкожных доз 1, 3 и 4.
Рассчитывается по интервалу дозирования (0-672 часа) после дозы 1, 3 или 4.
Время до достижения максимальной концентрации
Временное ограничение: Рассчитывается по общему интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4).
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax) рисперидона, 9-ОН и общей активной части после перорального приема и подкожных доз 1, 3 и 4.
Рассчитывается по общему интервалу дозирования (0-12 часов в день -1 или 0-672 часа после дозы 1, 3 или 4).

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Indivior Inc.

Следователи

  • Главный следователь: David Walling, Collaborative Neuroscience Network

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

28 июня 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

12 мая 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

12 мая 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

30 мая 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 июня 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

7 июня 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

7 июля 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 июня 2021 г.

Последняя проверка

1 июня 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • INDV-7000-401

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться