Радиоактивный препарат (177Lu-DOTATATE) для лечения местнораспространенного, метастатического или нерезектабельного редкого эндокринного рака

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение PHPG, MTC, опухоли паращитовидной железы или гипофиза
• Местно-распространенное или отдаленно метастатическое заболевание, не поддающееся хирургическому лечению.
• Пациенты должны иметь опухоль соматостатинового рецептора (SSTR) +, как определено с помощью 68Ga-DOTATATE ПЭТ / КТ. Поддающаяся измерению опухоль SSTR+ определяется как имеющая диаметр более или равный 10 мм с поглощением выше или равным печени, качественно выше и отличима от фоновой активности.
• У пациентов с множественными поражениями (более одного), как определено с помощью стадирования КТ или МРТ, количество поражений SSTR+ должно быть больше или равно количеству поражений SSTR-
• Пациенты, включенные в когорты 1-4, должны иметь измеримое заболевание, определенное в RECIST 1.1.
• Пациенты, включенные в когорту 5, должны иметь неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
• Прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST 1.1 по определению исследователя в течение 12 месяцев, предшествующих включению в исследование.
• Рентгенологическая оценка всех известных очагов заболевания, например, с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), сканирования костей в течение 28 дней до первой дозы (177)Lu-DOTATATE.
• Специфические гормональные исследования для оценки аномальной гормональной секреции в течение 28 дней до первой дозы (177)Lu-DOTATATE. Эти исследования могут включать следующее: метанефрины и катехоламины плазмы для PHPG, кальцитонин и CEA для MTC, пролактин для злокачественных пролактином, IGF-1 для злокачественных соматотропином, секретирующих гормон роста, АКТГ для злокачественных кортикотропином, интактный гормон паращитовидной железы для карцином паращитовидной железы.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) >= 1500/мм^3 без поддержки колониестимулирующим фактором (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE)
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE)
• Билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE). Для субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин = < 3,0 мг/дл.
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE)
• Креатинин сыворотки <1,5 x ВГН или клиренс креатинина (CrCl) >= 50 мл/мин (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE). Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE)
• Случайное соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE)
• Фосфор, кальций, магний и калий в сыворотке >= нижний предел нормы (LLN) (в течение 4 дней до первой дозы [177]Lu-DOTATATE)
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии
• Сексуально активные пациенты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства. Все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать как барьерный метод, так и второй метод контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге. К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе, которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд. Примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, угнетением функции яичников или любой другой обратимой причиной.

Критерий исключения:

• Получал цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, аналоги соматостатина, цитокины или антитела) в течение 12 недель или нитрозомочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Для пациентов с акромегалией, болезнью Кушинга и карциномами гипофиза, секретирующими тиреотропный гормон (ТТГ), разрешено лечение аналогами соматостатина.
• Предварительная обработка (177)Lu-DOTATATE или другими радионуклидными агентами (например, (131) I мета-иодобензилгуанидин, (131) I Ultratrace Iobenguane)
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая внешняя лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Предшествующее лечение любым низкомолекулярным ингибитором киназы (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Получение любого другого типа исследуемого препарата в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или CTCAE =< степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, за исключением алопеции и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ).
• Анализ протромбинового времени (ПВ)/международного нормализованного отношения (МНО) или частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) >= 1,3 x лабораторной ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата

• Неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.

  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • Нестабильная стенокардия
    • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или другое ишемическое событие)
    • Инфаркт миокарда

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • Активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • История пересадки органов
  • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; у пациентов с центральным гипотиреозом из-за рака гипофиза FT4 должен быть в пределах нормы, ТТГ не подлежит оценке для этой когорты
  • Серьезная операция в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление раны после серьезной хирургической операции должно произойти за 1 месяц до приема первой дозы исследуемого препарата. Малая хирургия в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата с полным заживлением ран не менее чем за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Беременные или кормящие грудью
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.
• Неспособность или нежелание соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом
• Доказательства в течение 2 лет после начала исследования лечение другого злокачественного новообразования, требующего системного лечения, за исключением излеченного немеланомного рака кожи, излеченного рака шейки матки in situ или папиллярной микрокарциномы, если нет признаков заболевания
• Любое другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для включения в данное исследование.