Medicamento radiactivo (177Lu-DOTATATE) para el tratamiento de cánceres endocrinos raros localmente avanzados, metastásicos o irresecables

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de PHPG, MTC, tumor de paratiroides o pituitaria
• Enfermedad metastásica localmente avanzada o distante no susceptible de cirugía
• Los pacientes deben tener un tumor con receptor de somatostatina (SSTR)+ según lo determinen las imágenes PET/TC con 68Ga-DOTATATE. Un tumor SSTR+ medible se define como aquel que tiene un diámetro mayor o igual a 10 mm con una captación mayor o igual que el hígado y es cualitativamente mayor y distinguible de la actividad de fondo.
• En pacientes con lesiones múltiples (más de una) según lo determinado por TC o RM de estadificación, el número de lesiones SSTR+ debe ser mayor o igual que el número de lesiones SSTR-
• Los pacientes inscritos en las cohortes 1-4 deben tener una enfermedad medible definida por RECIST 1.1
• Los pacientes inscritos en la cohorte 5 deben tener una enfermedad no medible según la definición de RECIST 1.1
• Enfermedad progresiva según RECIST 1.1 según lo determinado por el investigador dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Evaluación radiográfica de todos los sitios conocidos de la enfermedad, p. ej., mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN), gammagrafía ósea, según corresponda, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de (177)Lu-DOTATATE
• Estudios hormonales específicos de la enfermedad para evaluar la secreción hormonal anormal dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de (177)Lu-DOTATATO. Estos estudios pueden incluir lo siguiente: metanefrinas y catecolaminas plasmáticas para PHPG, calcitonina y CEA para MTC, prolactina para prolactinomas malignos, IGF-1 para somatotropinomas malignos secretores de hormona del crecimiento, ACTH para corticotropinomas malignos, hormona paratiroidea intacta para carcinomas de paratiroides
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sin soporte de factor estimulante de colonias (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE)
• Plaquetas >= 100,000/mm^3 (dentro de los 4 días previos a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE)
• Bilirrubina =< 1,5 x el límite superior normal (ULN) (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE). Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina =< 3,0 mg/dL
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE). Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 3,0 x ULN (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE)
• Proporción aleatoria de proteína/creatinina en orina (UPCR) = < 1 (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE)
• Fósforo, calcio, magnesio y potasio en suero >= límite inferior normal (LLN) (dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de [177]Lu-DOTATATE)
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado
• Los pacientes sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., condones masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos. Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.

Criterio de exclusión:

• Recibió quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., análogos de somatostatina, citoquinas o anticuerpos) dentro de las 12 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para pacientes con acromegalia, enfermedad de Cushing y carcinomas hipofisarios secretores de hormona estimulante de la tiroides (TSH), se permite el tratamiento con análogos de somatostatina.
• Tratamiento previo con (177)Lu-DOTATATE u otros agentes radionúclidos (p. (131)I meta-yodobencilguanidina, (131)I Ultratrace Iobenguane)
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Tratamiento previo de cualquier inhibidor de la cinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la cinasa en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recepción de cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado a la línea de base o CTCAE = < grado 1 de la toxicidad debido a todas las terapias anteriores, excepto alopecia y otros eventos adversos (EA) no clínicamente significativos.
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

• Enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares incluyendo

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica, o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • Angina de pecho inestable
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico)
    • Infarto de miocardio

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; en pacientes con hipotiroidismo central debido a cáncer de hipófisis, la FT4 debe estar dentro de los límites normales, la TSH no es evaluable para esta cohorte
  • Cirugía mayor en las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con cicatrización completa de la herida al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• embarazada o amamantando
• Una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
• No puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada
• Evidencia dentro de los 2 años del inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico, excepto para el cáncer de piel no melanoma curado, el carcinoma de cuello uterino in situ curado o el microcarcinoma papilar, siempre que no haya evidencia de enfermedad.
• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, a juicio del investigador, habría hecho que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.