WoO: Окно возможностей Испытание олапариба и дурвалумаба при гистологически подтвержденном EOC (WoO)

Критерии включения:

Предварительная обработка WoO (фаза скрининга):

1. Пациентам с предполагаемой и ранее не леченной поздней стадией рака яичников планируют провести лапароскопию для гистологической диагностики и планирования лечения.
2. Пациенты, желающие и способные соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
3. Пациенты, способные и желающие предоставить свежезамороженную биопсию после лапароскопии, а также первичное уменьшение объема трансляционных конечных точек, а также серийную жидкостную биопсию.
4. Пациенты, способные и желающие предоставить фиксированные формальдегидом образцы ткани, залитые в парафин (FFPE), после лапароскопии и первичной операции по уменьшению объема.
5. Пациенты в возрасте ≥18 лет
6. Пациенты должны быть в состоянии дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
7. Предоставление подписанной и датированной письменной МКФ для обязательного биомаркерного и генетического исследования, а также для клинической/терапевтической части исследования перед любыми обязательными специфическими процедурами исследования, отбором проб и анализами.
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-1 (см. Приложение 1)
9. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥16 недель
10. Возможность перорального приема лекарств

11. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

    Постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
    • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
    • радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
    • менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
    • хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)

12. Женщины детородного возраста (WOCBP) и их партнеры, ведущие активную половую жизнь, должны согласиться на использование 2-х высокоэффективных форм контрацепции в комбинации. Это должно начинаться с момента подписания информированного согласия и продолжаться в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), или они должны полностью/действительно воздерживаться от любых форм полового акта.

    Фаза обработки WoO:

13. Подтвержденный распространенный (FIGO IIB/III/IV) высокодифференцированный, немуцинозный, несветлоклеточный эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный перитонеальный рак или известная (BReast CAncer) мутация BRCA и любой гистологический тип
14. Плановая первичная операция по уменьшению объема после подтверждения диагноза и оценки заболевания во время лапароскопии
15. Масса тела >30 кг

16. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×10^9/л
    • Количество тромбоцитов ≥100×10^9/л
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) / аланинаминотрансфераза (АЛТ), сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) ≤2,5 × установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть ≤5×ВГН . (пещера: пациенты с внутрипеченочными метастазами, влияющими на функциональные пробы печени, могут быть не кандидатами на первичную операцию по уменьшению объема)
    • У пациентов должен быть клиренс креатинина ≥51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи:

Расчетный клиренс креатинина=((140-возраст [лет])*вес (кг))/(креатинин сыворотки (мг/дл)*72)(* 0,85)

Критерий исключения:

Медицинские условия:

1. Заболевание, требующее срочного хирургического вмешательства
2. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола исследования.
3. Значительное неконтролируемое бремя симптомов (например, но не обязательно ограничиваясь асцитом большого объема, одышкой при физической нагрузке, болью, требующей опиоидных препаратов, признаками (суб)кишечной непроходимости
4. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильность позвоночника компрессия пуповины, синдром верхней полой вены, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
5. Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени. Пациенты с локализованным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе могут иметь право на участие, при условии, что они прошли адъювантную химиотерапию более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания (дополнительные критерии, которые зависят от популяции пациентов в соответствии с изучение).
6. Электрокардиография в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные состояния, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.

7. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   а. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении олапарибом, дурвалумабом или их комбинацией не ожидается, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

8. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (МДС/ОМЛ).
9. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование.
10. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
11. Признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС) или лептоменингеальных метастазов.
12. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее поражение легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
13. Пациенты, неспособные глотать лекарственные препараты, принимаемые перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами или любым другим состоянием, которое может препятствовать резорбции соответствующих исследуемых препаратов, например. парентеральное питание, синдром короткой кишки может препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
14. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
15. История активного первичного иммунодефицита

16. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В или гепатит С.

    1. Активный HBV определяется известным положительным результатом HBsAg. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
    2. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
17. Функциональный статус ECOG (PS) ≥2 или общее состояние, которое может помешать соблюдению протокола исследования

18. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

    Предшествующая/сопутствующая терапия:

19. Предшествующая противоопухолевая терапия рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины
20. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
21. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
22. Пациенты, которым запланирована неоадъювантная химиотерапия или которые признаны нерезектабельными при лапароскопии
23. Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома P450 3A (CYP3A) (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
24. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
25. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
26. История аллогенной трансплантации органов
27. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
28. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
29. Предварительное лечение олапарибом или любым другим ингибитором поли [АДФ-рибоза] полимеразы (PARP)

30. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимо переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов, сроки см. в критериях включения №. 16)

    Другие исключения:

31. Кормящие женщины
32. Участие в планировании и/или проведении исследования
33. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 месяцев.
34. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
35. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.

36. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования.

    Дополнительные специфические критерии исключения дурвалумаба для когорты B:

37. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических (ФК) свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и исследователем.

38. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

    1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
    2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
39. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
40. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
41. История аллогенной трансплантации органов.

42. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
43. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения (нежелательных явлений) НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

44. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
45. История лептоменингеального карциноматоза
46. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование.
47. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут)
48. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген (HBsAg) вируса гепатита В (HBV)), гепатит С. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-гепатит-В-ядро (HBc)] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

49. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
50. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
51. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
52. Предшествующая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба, независимо от назначения группы лечения или другой иммунотерапии.

53. Пациенты, которые ранее получали анти-протеин 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1), анти-PD-L1 или анти-цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4):

    1. Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    2. Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
    3. Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. Примечание. Пациентам с эндокринными НЯ ≤2 степени разрешается включаться в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.
    4. Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессивной терапии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном назначении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза >10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
54. Пациенты, которым запланирована неоадъювантная химиотерапия (например, но не исключительно из-за распространенности заболевания или плохого общего состояния и т. д.).
55. (под)непроходимость кишечника или признаки злокачественной кишечной непроходимости.