WoO: Window of Opportunity-onderzoek van Olaparib en Durvalumab in histologisch bewezen EOC (WoO)

Inclusiecriteria:

WoO voorbehandeling (screeningsfase):

1. Patiënten met vermoedelijke en niet eerder behandelde eierstokkanker in een gevorderd stadium die laparoscopie zouden ondergaan voor histologische diagnose en behandelingsplanning
2. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich te houden aan het onderzoeksprotocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
3. Patiënten die in staat en bereid zijn om een ​​verse ingevroren biopsie van laparoscopie te geven, evenals primaire debulking voor translationele eindpunten en seriële vloeibare biopsieën
4. Patiënten die in staat en bereid zijn om met formaldehyde gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselmonsters te verstrekken van laparoscopie en primaire debulkingchirurgie
5. Patiënten van ≥18 jaar
6. Patiënten moeten in staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol
7. Levering van ondertekende en gedateerde, schriftelijke ICF voor de verplichte biomarker en genetisch onderzoek, evenals het klinische/therapeutische deel van de studie voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses
8. Oostelijke coöperatieve oncologiegroep (ECOG) prestatiestatus 0-1 (zie bijlage 1)
9. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥16 weken
10. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen

11. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

    Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
    • door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
    • door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    • chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)

12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en hun partners, die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie. Dit moet worden gestart vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming en moet worden voortgezet gedurende de periode van het nemen van de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en), of ze moeten zich volledig/werkelijk onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap.

    WoO-behandelingsfase:

13. Bevestigd gevorderd (FIGO IIB/III/IV) hooggradig, niet-mucineus, niet-heldercellig epitheliaal ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker of bekende (borstkanker) BRCA-mutatie en elk histologisch type
14. Geplande primaire debulking-operatie na bevestiging van diagnose en ziekte-evaluatie tijdens laparoscopie
15. Lichaamsgewicht >30kg

16. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥100×10^9/L
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Aspartaataminotransferase (AST), serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) / alanineaminotransferase (ALT), serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤5×ULN moeten zijn . (grot: patiënten met intrahepatische metastasen die de leverfunctietest beïnvloeden, komen mogelijk niet in aanmerking voor primaire debulking-chirurgie)
    • Patiënten moeten een creatinineklaring hebben van naar schatting ≥51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of op basis van een 24-uurs urinetest:

Geschatte creatinineklaring=((140-leeftijd [jaar])*gewicht (kg))/(serumcreatinine (mg/dL)*72)(* 0,85)

Uitsluitingscriteria:

Medische omstandigheden:

1. Ziekte die een dringende chirurgische ingreep vereist
2. Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het onderzoeksprotocol zou kunnen beïnvloeden
3. Aanzienlijke ongecontroleerde symptoomlast (bijv. maar niet noodzakelijkerwijs beperkt tot ascites met een groot volume, kortademigheid bij inspanning, pijn die opioïde medicatie vereist, tekenen van (sub)ileus
4. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartaritmie, interstitiële longziekte, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele spinale compressie van de navelstreng, superieur vena cava-syndroom, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
5. Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat zij hun adjuvante chemotherapie meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie hebben voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte (optionele criteria die afhankelijk zijn van de patiëntenpopulatie onder onderzoek).
6. Elektrocardiografie (ECG) in rust die wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.

7. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   a. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met olaparib, durvalumab of de combinatie mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts

8. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML).
9. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
10. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
11. Bewijs van centraal zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastasen.
12. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
13. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen of een andere status die de resorptie van de respectieve onderzoeksgeneesmiddelen zou kunnen verstoren, b.v. parenterale voeding, kortedarmsyndroom dat waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoort.
14. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
15. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie

16. Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B of hepatitis C.

    1. Actieve HBV wordt gedefinieerd door een bekend positief HBsAg-resultaat. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
    2. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA
17. ECOG-prestatiestatus (PS) ≥2 of algemene toestand die de naleving van het onderzoeksprotocol zou kunnen verstoren

18. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Voorafgaande / gelijktijdige therapie:

19. Eerdere antineoplastische therapie voor ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker
20. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
21. Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel
22. Patiënten gepland voor neoadjuvante chemotherapie of niet operatief geacht bij laparoscopie
23. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
24. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
25. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
26. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
27. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
28. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
29. Voorafgaande behandeling met olaparib of een andere poly [ADP-ribose]-polymerase (PARP)-remmer

30. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, voor timing zie inclusiecriteria nr. 16)

    Andere uitsluitingen:

31. Vrouwen die borstvoeding geven
32. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
33. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 3 maanden.
34. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
35. Eerdere inschrijving in de huidige studie.

36. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

    Aanvullende durvalumab-specifieke uitsluitingscriteria voor cohort B:

37. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de farmacokinetische (PK) eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca/MedImmune en de onderzoeker.

38. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

    1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
    2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
39. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
40. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
41. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

42. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of wegenersyndroom [granulomatose met polyangiitis, ziekte van graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
43. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen (bijwerkingen) aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.

44. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
45. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
46. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
47. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met 5 minuten tussenruimte)
48. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus (HBV) oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-hepatitis-B-kern (HBc)] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

49. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
50. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
51. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
52. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van een behandelingsarm of andere immunotherapieën

53. Patiënten die eerder anti-geprogrammeerde celdood-eiwit 1 (PD-1), anti-PD-L1 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) hebben gekregen:

    1. Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
    2. Alle AE's tijdens eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of zijn verdwenen tot de uitgangswaarde voorafgaand aan screening voor dit onderzoek.
    3. Mag geen ≥Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. Opmerking: Patiënten met endocriene AE van ≤Graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn.
    4. Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van >10 mg prednison of equivalent per dag.
54. Patiënten bij wie neoadjuvante chemotherapie is gepland (bijv. maar niet uitsluitend vanwege uitgebreide ziekteverspreiding of slechte algemene conditie enz.).
55. (sub)ileus of tekenen van kwaadaardige darmobstructie.