WoO: Lehetőségek ablaka az Olaparib és a Durvalumab vizsgálata szövettanilag bizonyított EOC-ban (WoO)

Bevételi kritériumok:

WoO előkezelés (szűrési fázis):

1. A feltételezett és korábban nem kezelt előrehaladott stádiumú petefészekrákban szenvedő betegek laparoszkópiát terveznek szövettani diagnózis és kezelés tervezése céljából
2. Azok a betegek, akik hajlandóak és képesek betartani a vizsgálati protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést
3. Betegek, akik képesek és hajlandók frissen fagyasztott biopsziát adni laparoszkópiából, valamint elsődleges debulkálást a transzlációs végpontokhoz, valamint sorozatos folyadékbiopsziát
4. Betegek, akik képesek és hajlandók formaldehiddel fixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövetmintákat szolgáltatni laparoszkópiából és elsődleges debulking műtétből
5. 18 év feletti betegek
6. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy aláírt beleegyező nyilatkozatot adjanak, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatban (ICF) és a jelen protokollban felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
7. Aláírt és keltezett, írásos ICF biztosítása a kötelező biomarker- és genetikai újrakereséshez, valamint a vizsgálat klinikai/terápiás részéhez bármely kötelező vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt
8. Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1 (lásd 1. melléklet)
9. A betegek várható élettartamának legalább 16 hétnek kell lennie
10. Orális gyógyszerszedés képessége

11. Posztmenopauzás vagy nem-termékeny státusz bizonyítéka fogamzóképes nőknél (WOCBP): negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és a kezelést megelőzően az 1. napon megerősítették.

    A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

    • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
    • Luteinizáló hormon (LH) és follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
    • sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
    • kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
    • műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)

12. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) és szexuálisan aktív partnereiknek bele kell állniuk a két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinált használatába. Ezt a tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírásától kell kezdeni, és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után legalább 90 napig kell folytatni, vagy teljesen/valóban tartózkodniuk kell a szexuális érintkezés bármely formájától.

    WoO kezelési fázis:

13. Megerősített előrehaladott (FIGO IIB/III/IV) magas fokú, nem mucinosus, nem tiszta sejtes petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális rák, vagy ismert (BReast Cancer) BRCA mutáció és bármilyen szövettani típus
14. Tervezett primer debulking műtét a diagnózis megerősítése és a laparoszkópia során a betegség értékelése után
15. Testtömeg >30 kg

16. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül:

    • Hemoglobin ≥10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Thrombocytaszám ≥100×10^9/L
    • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× a normál intézményi felső határa (ULN)
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST), szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) / alanin-aminotranszferáz (ALT), szérum glutaminsav-piruvát-transzamináz (SGPT) ≤2,5 × a normál intézményi felső határa, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben ezeknek ≤5 × ULN-nek kell lenniük . (barlang: a májfunkciós tesztet befolyásoló intrahepatikus metasztázisokkal rendelkező betegek nem feltétlenül alkalmasak elsődleges debulking műtétre)
    • A Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy 24 órás vizeletvizsgálat alapján a betegek kreatinin-clearance-ének ≥51 ml/percnek kell lennie:

Becsült kreatinin-clearance=((140-életkor [év])*tömeg (kg))/(szérum kreatinin (mg/dL)*72)(*0,85)

Kizárási kritériumok:

Egészségi állapot:

1. Sürgős sebészeti beavatkozást igénylő betegség
2. Jelentős, kontrollálatlan kísérő betegség bizonyítéka, amely befolyásolhatja a vizsgálati protokollnak való megfelelést
3. Jelentős kontrollálatlan tünetterhelés (például, de nem feltétlenül korlátozódik a nagy kiterjedésű ascitesre, terheléskor jelentkező légszomj, opioid gyógyszert igénylő fájdalom, (sub)ileus jelei
4. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktust, kontrollálatlan magas vérnyomást, instabil angina pectoris, szívritmuszavar, intersticiális tüdőbetegség, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő köldökzsinór-kompresszió, superior vena cava szindróma, súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok hasmenéssel vagy pszichiátriai betegséggel/társadalmi helyzettel, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a nemkívánatos események kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásos beleegyezését.
5. Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha 5 évnél hosszabb ideig nem kezelték a betegségre utaló jel nélkül, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt méhnyakrák, in situ duktális karcinóma (DCIS), 1. stádium, 1. fokozatú endometrium karcinóma. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében lokalizált hármas negatív emlőrák szerepel, jogosultak lehetnek, feltéve, hogy a regisztráció előtt több mint három évvel befejezték az adjuváns kemoterápiát, és a beteg mentes marad visszatérő vagy áttétes betegségtől (opcionális kritérium, amely a betegpopulációtól függ vizsgálat).
6. Nyugalmi elektrokardiográfia (EKG), amely a vizsgáló által megítélt, kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívállapotokat jelez (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan szimptómás aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.) veleszületett hosszú QT-szindrómával.

7. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

   a. Azok a betegek, akiknél irreverzibilis toxicitás ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjon az olaparibbal, durvalumabbal vagy ezek kombinációjával végzett kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vonhatók be.

8. Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy myelodysplasiás szindrómára/akut mieloid leukémiára (MDS/AML) utaló tünetekkel rendelkező betegek.
9. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon betegeknél, akiknél a szűrés során agyi áttétek gyanúja merül fel, a vizsgálatba való belépés előtt MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezni, mindegyik lehetőleg IV kontrasztanyaggal.
10. Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt mindaddig, amíg ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelést kaptak erre, és 28 napig klinikailag stabil betegségre utaló jelek vannak.
11. Központi idegrendszeri (CNS) vagy leptomeningeális metasztázisok bizonyítéka.
12. A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagyfelbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
13. Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és gasztrointesztinális rendellenességben szenvedő betegek, vagy olyan állapotok, amelyek megzavarhatják a megfelelő vizsgálati gyógyszerek felszívódását, pl. parenterális táplálás, rövid bél szindróma, amely valószínűleg megzavarja a vizsgált gyógyszer felszívódását.
14. Immunhiányos betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
15. Aktív primer immunhiány anamnézisében

16. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B vagy hepatitis C.

    1. Az aktív HBV-t ismert pozitív HBsAg-eredmény határozza meg. Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult.
    2. A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re
17. Az ECOG teljesítmény állapota (PS) ≥2 vagy általános állapot, amely megzavarhatja a vizsgálati protokollnak való megfelelést

18. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.

    Előzetes/egyidejű terápia:

19. Korábbi antineoplasztikus terápia petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális rák esetén
20. Olyan betegek, akik szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülnek (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezelést megelőző 3 héten belül
21. Bármilyen egyidejű kemoterápia, vizsgálati termék (IP), biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható
22. Neoadjuváns kemoterápiára tervezett vagy laparoszkópia során nem reszekálhatónak ítélt betegek
23. Ismert erős citokróm P450 3A (CYP3A) gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
24. Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében
25. Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből
26. Allogén szervátültetés története
27. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
28. Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
29. Előzetes kezelés olaparibbal vagy bármely más poli [ADP-ribóz] polimeráz (PARP) inhibitorral

30. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezke-transzfúziók is elfogadhatók, az időzítéshez lásd a 4. sz. 16)

    Egyéb kizárások:

31. Szoptató nők
32. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
33. Részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hónapban.
34. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
35. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.

36. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.

    További durvalumab-specifikus kizárási kritériumok a B kohorszhoz:

37. A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) ≤28 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt. Ha a hatóanyag ütemezése vagy farmakokinetikai (PK) tulajdonságai miatt nem következett be elegendő kimosódási idő, az AstraZeneca/MedImmune és a vizsgáló megállapodása szerint hosszabb kimosási időszakra lesz szükség.

38. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

    1. A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.
    2. Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
39. Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
40. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
41. Allogén szervátültetés története.

42. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupusz eritematózust, sarcoidosis szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-betegség, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    2. Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek hormonpótlásra stabilak
    3. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    4. Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    5. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
43. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a (mellékhatások) nemkívánatos események kialakulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.

44. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

    1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség ≥5 évvel az IP első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    3. Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül
45. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
46. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon betegeknél, akiknél a szűréskor agyi áttétek gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezniük, mindegyiket lehetőleg IV kontrasztanyaggal a vizsgálatba való belépés előtt.
47. Átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia képlet alapján (QTcF) ≥470 ms, 3 EKG-ból számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel)
48. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet), hepatitis B (ismerten pozitív hepatitis B vírus (HBV) felületi antigén (HBsAg) eredménye), hepatitis C. Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-hepatitis-B-core (HBc)] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

49. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    2. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    3. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
50. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: a beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
51. Terhes vagy szoptató betegek vagy reproduktív potenciálú betegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig.
52. Korábbi randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől vagy más immunterápiától

53. Betegek, akik korábban kaptak anti-programozott sejthalál-protein 1-et (PD-1), anti-PD-L1-et vagy anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein 4-et (CTLA-4):

    1. Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett.
    2. A korábbi immunterápia során kapott összes nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell oldódnia, vagy a kiindulási értékre kell rendeződnie a vizsgálat szűrése előtt.
    3. Előzetes immunterápia során nem tapasztalhatott ≥3. fokozatú immunrendszeri AE-t vagy semmilyen fokozatú immunrendszerrel összefüggő neurológiai vagy szemészeti AE-t. Megjegyzés: A ≤2. fokozatú endokrin AE-vel rendelkező betegek felvétele engedélyezett, ha stabilan fenntartják a megfelelő helyettesítő terápiát és tünetmentesek.
    4. Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta a mellékhatások kiújulását, ha ismételten kezelték, és jelenleg nincs szüksége napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra.
54. Neoadjuváns kemoterápiára tervezett betegek (pl. de nem kizárólagosan a betegség terjedésének elterjedése vagy rossz általános állapota stb. miatt).
55. (sub)ileus vagy rosszindulatú bélelzáródás jelei.